BilimGenelMakaleler

Toksik Bileşenlerin Genetik Üzerine Etkisi 

Google News Abone Ol

Toksik Bileşenlerin (Ksenobiyotiklerin) Genetik Üzerine Etkisi 

Genotoksisite; Bir kimyasal maddenin genotoksik olması onun elektrofilik özelliği nedeniyle hücrelerdeki makro moleküllerin nükleofilik bölgelerine bağlanabilmesi anlamına gelmektedir. Genotoksisite hücrelerin genetik materyalinde ortaya çıkan toksik bir etkidir.

Mutasyon ise somatik ya da germ hücrelerdeki kalıcı olan kalıtsal değişikliklerdir. Böylece mutasyon vücut hücrelerinin değişmesine sebep olabilir. Mutasyonun germ hücrelerinde olmasıyla diğer nesillere taşınabilir. Genotoksik olan etkilerin çoğu hücre içinde tolere edilebilir ve mutasyon oluşturmaz ama onarılamayan hasarlara sebep olan genotoksik etkilerin mutasyon oluşturduğu bilinmektedir. Yapılan birçok bilimsel çalışma, genotoksisite ve kanser arasında bir ilişki olduğunu desteklemektedir.

Çevremizdeki endüstriyel atıklar, çevresel kirleticiler, röntgen cihazları, bağımlılık yapan maddeler, bakır, kurşun, cıva ve arsenik gibi ağır metaller, besin katkı maddeleri, pestisidler ile psikotropik ilaçlar gibi birçok kimyasal veya biyolojik madde akut veya kronik, doğrudan ya da dolaylı olarak canlılar üzerinde toksik etkilere neden olabilmektedir. Bu toksik maddeler maruz kalınma yoluna, maruz kalınma süresine ve sıklığına, maruz kalınan doza olduğu kadar, o toksik maddenin toksikokinetiğinde rol alan gen ve enzimlerdeki polimorfik özelliklere göre de canlılarda yüksek veya düşük derecede toksik etki göstermektedir. Kısa süreli, düşük dozda maruz kalınan ksenobiyotikler DNA’da herhangi kalıcı bir etkiye sebep olmayabilirler ancak kronik olarak maruz kalınan ksenobiyotikler mutasyonlara, teratojeneze veya kansere sebep olabilmektedir.

Organizmalarda mutasyona neden olan toksik ajanlar, DNA’ya gen veya kromozom düzeyinde etki etmektedir. Örneğin; DNA’da tek nükleotit değişimine, insersiyona, delesyonlara, duplikasyona neden olan mutasyonlar sonucu DNA’nın baz sıralamasında veya içeriğinde meydana gelen değişime bağlı olarak; aynı aminoasitler kodlanabildiği gibi, farklı aminoasitler de kodlanabilmekte ve böylece tamamen farklı işlevlere sahip veya aktivitesi azalmış proteinler ve enzimler üretilebilmektedir.

Yapılan bir çalışmada, Aspergillus flavus tarafından üretilen Aflatoksin B1’in metabolik aktivasyonla oluşan

Şekil 1: Aflatoksinler

metabolitinin DNA’yı değiştirebilecek yapılar meydana getirdiği ve bu yapıların da guanin bazı ile etkileşimi sonucunda, p53 tümör baskılayıcı geni 249’uncu kodondaki GC bazlarını AT bazlarına dönüştürerek mutasyona neden olduğu bulunmuştur ve yüksek Aflatoksin B1 maruz kalan olan karaciğer kanseri hastalarında, söz konusu bu mutasyonun varlığı da saptanmıştır.

Ksenobiyotiklere maruz kalınması sonucunda kromozomlarda kırılma, delesyon, insersiyon, dublikasyon veya kromozom sayısında değişimler de meydana gelebilmektedir. Örneğin; nokodazol, kromozomlardaki tübülin depolimerizasyonuna neden olarak, iki kromozom kolu kutuplara ayrılmadan önce hücre siklusundaki G1 fazının sonlanmasına neden olmaktadır. İki kromozom kolu da bir biri üzerine katlanarak poliploid hücreler oluşturabilmekte ve hayvanlarda letal mutasyonlara neden olabilmektedir. Bazı ksenobiyotikler DNA’da yaptıkları hasar sonucu kişiyi toksisiteye daha duyarlı hale getirebilmektedir. Bunun gibi ksenobiyotiklerin genetik yapıda meydana getirdikleri değişimler çeşitli yöntemlerle saptanarak hasarlı hücreler tespit edilebilmektedir.

Kansere Neden Olan Ksenobiyotikler

DNA’ya Doğrudan Etki Edenler

DNA’ya direkt etki eden karsinojenler, biyotransformasyon yolağına girmeden DNA molekülünü alkilleyerek karsinojenik etki göstermektedir. DNA’ya doğrudan etki eden karsinojen ksenobiyotikler organik ve anorganik olmak üzere sınıflandırılmaktadır.

Organik Karsinojenler

Hardal gazı, formaldehit, kireç çözücüler, organoklorlu pestisitler, fungusit olarak kullanılan hekzaklorobenzen, atık yakılması sonucu ortama salınan ve PVC yapımında kullanılan poliklorlu bifeniller, dioksinler ile furanlar bu grup içerisinde yer almaktadır. Ayakkabı fabrikasında ve benzincilerde çalışan kişiler ile boyacılar da meslek hayatları süresince organik çözücülere maruz kalmaktadır. Organik çözücüler DNA veya protein sentezine etki ederek ya da DNA onarım mekanizmasını bloke ederek kişilerde kansere neden olabilmektedir.

Boyacılar ve çeşitli organik çözücülere maruz kalan işçiler üzerinde yapılan Comet analizlerinde maruz kalınmaya

Şekil 2: Kanser ve Nedenleri

bağlı olarak DNA hasarındaki derecelerin farklı olabileceği saptanmıştır. Ayrıca çeşitli organik çözücülere maruz kalan işçilerde PCR-RFLP yöntemi ile yapılan polimorfizm çalışmalarında; DNA onarım mekanizmasındaki aktivitenin XRCC1 gen bölgesinin 399. kodonundaki Arg/Gln ve XRCC3 geni 241. kodonda ki Thr/Met aminoasit farklılığına neden olan polimorfizmlerle bağlantılı olarak kişiden kişiye farklılık gösterebileceği belirtilmiştir. Dolayısıyla, organik çözücülere maruz kalındığında, polimorfik duyarlı kişilerin DNA onarım mekanizmasının, hasarlara vereceği yanıt farklı olabileceğinden bu kişiler toksik etkilere karşı daha duyarlı olabilmektedirler.

Anorganik Karsinojenler

Günlük yaşantımızda endüstriyel gelişim sonucu atıklarla, çeşitli eşyalarla veya doğal olarak havadan, sudan ve topraktan arsenik, civa, kadmiyum, kurşun, çinko gibi metallere ve anorganik toksik maddelere maruz kalabilmekteyiz. Bu maddeler de doğrudan DNA’ya etki ederek kanser mekanizmasını tetikleyebilmektedirler.

Arsenik (As): Hava, kontamine olmuş su ve gıdaların yanı sıra endüstriyel atıklardan ve mesleki sebeplerden

Şekil 3: Ağır Metaller

dolayı As’e maruz kalınabilmektedir. As, doğrudan veya dolaylı olarak DNA’nın tek zincirinde kırılmalara veya kromozomal aberrasyonlara neden olarak deri, akciğer veya mesane kanserlerine neden olabilen bir maddedir. Ülkemizde arseniğe maruz kalmış gümüş maden levha işçilerinde yapılan çalışmalarda, işçilerin arsenik’e maruz kalınması ile paralel olarak DNA’larında hasar meydana geldiği saptanmıştır.

Kristal Silika: Taş ocaklarında, madencilerde, seramik, cam ve kot sanayiinde kullanılan kristal silikaya solunum yoluyla maruz kalındığında mesleki hastalıklar görülebilmektedir. Kristal silika serbest radikaller aracılığı ile DNA’ya etki ederek DNA’da hasar meydana getirebilmekte. Türkiye’de kumlama işçileri üzerinde yapılan analizlerde; kristal silikaya sürekli maruz kalmalarıyla bağlantılı olarak bu kişilerdeki DNA hasar düzeylerinin kontrol grubundakilere göre daha yüksek olduğu gözlemlenmiştir.

İridyum-192: Kuyumculukta, elektrik alanında, kanser tedavisinde kullanılan brakiterapi yönteminde, kaynak malzemeleri veya döküm parçalarında bulunabilecek hataların film üzerinde görüntülenmesine imkân sağlayan endüstriyel radyografi cihazlarında bulunabilen iridyum-192, yaydığı gama ışını ile DNA’ya etki edebilmektedir. Endüstriyel radyografi cihazının bozulması sonucu iridyum192’ye maruz kalan iki işçinin kanı, tükürüğü ve saçı üzerinde yapılan PCR analizlerinde; mtDNA’nın 4977 bp ile 7436 bp’inde delesyonların meydana geldiği saptanmıştır.

Metaller: Kurşun, kadmiyum, krom, kobalt, bakır, nikel ve cıva başta olmak üzere metaller önceleri zararları bilinmediği için takı, silah, su borusu gibi amaçlarla kullanılmıştır. Ağır metaller ile ilgili olarak yapılan bir çalışmada, kaynak işçileri hiç koruma kalkanı olmadan çalışan işçiler ve tam donanımlı korunmaya sahip işçiler olmak üzere iki gruba ayrılmıştır. Mesleki olarak sürekli kadmiyum, krom, kobalt, kurşun, manganez, nikel ve çinkoya maruz kalan bu kişilerin Comet yöntemi ile lenfositlerinin incelenmesi sonucunda; hiç koruma kalkanı olmadan çalışan kaynak işçilerinin DNA’sında daha fazla hasarın meydana geldiği saptanmıştır.

Anorganik Karsinojenler Üzerine Yapılan Çalışmalar

Türkiye’de 82 işçide kurşunun taşınmasında rol oynayan DMT-1 (divalent metal transporter) geni üzerine yapılan bir çalışmada; DMT1 IVS4 +44 C/A tek nükleotit polimorfizmi incelenmiştir. Çalışmada kişilerin %45,12’sinin heterozigot (CA), %42,68’inin homozigot tipik (CC) ve %12,20’sinin homozigot atipik (AA) genotip frekansına sahip olduğu saptanmış olup heterozigot bireylerin kurşunu daha çok vücudunda biriktirdiği tespit edilmiştir. Yapılarındaki sisteinde bulunan tiol grubuyla metalleri bağlama özelliğine sahip, ağır metallerin absorbe edilmesinde, taşınmasında ve atılımında büyük rol oynayan metallotiyonein 2A (MT2A)’nın core promotor bölgesinde bulunan –5A/G tek nükleotit polimorfizmi üzerine bir çalışma yapılmıştır.

Bu çalışmada kadmiyum, kurşun, çinko ve bakıra maruz kalan 616 kişinin genotip frekansları; %86,6 homozigot tipik (AA), %12,8 heterozigot (AG) ve %0,6 homozigot atipik (GG) olarak tespit edilmiştir. GG genotipine sahip bireylerin kanlarında çinko seviyesinin diğer genotiplere sahip bireylere göre daha az olduğu ancak bu bireylerin diğer metaller için daha duyarlı oldukları saptanmıştır. Ayrıca buna benzer başka bir araştırmada, otopsiden elde edilen böbrek dokularında yapılmıştır. MT2A -5A/G tek nükleotit polimorfizmi ile otopsi böbrek dokularındaki kadmiyum, çinko ve bakır düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki tespit edilmiş, AG ve GG genotipine sahip bireylerin ağır metal toksisitesine karşı daha riskli olduğu belirlenmiştir.

DNA’ya Dolaylı Yollarla Etki Edenler

Polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH’lar), dimetilnitrözamin (DMN) ve mikotoksinler prokarsinojenler arasında en çok karşılaşılan toksik maddelerden olup bunlar doğrudan DNA’ya doğrudan etki etmemekte ancak oluşturdukları metabolitlerle DNA’ya etki ederek kanseri tetikleyebilmektedir.

Şelil 4: Egzoz ve Toksisite

Egzoz gazında, katranda, lastik sanayinde, sıvı yakıtlarda, sigara dumanında, demir sanayinde bulunabilen PAH’lardan, karsinojenitesi en yüksek olan benzopirenlerdir. Ülkemizde PAH’lara en çok maruz kalan asfalt işçilerinde, Comet yöntemi ile DNA hasarının varlığı araştırılmıştır. Bu çalışma, 30’u asfalt dumanına maruz kalan işçiler ve 30’u kontrol olmak üzere 60 kişiden oluşmaktadır. İşçilerin PAH maruz kalınmasını belirlemek için kan hüpirik asit miktarları ölçülmüş olup, Comet analiz sonuçlarına göre asfalt dumanına maruz kalan işçilerde DNA hasarının daha fazla olduğu saptanmıştır.

Salamura ürünler ve balık konservelerinde koruyucu madde olarak N- nitrözaminli bileşikler, etlerin kırmızı renginin koruması amacıyla da sodyum nitrat kullanılmaktadır. Nitratlardan; N-nitrözdimetilamin, CYP2E1 geninde enzimatik hidroksilasyonla DNA’da mutasyona neden olan reaktif bir karbokatyon oluşturabilmektedir. Bu bileşikler DNA’yı alkilleyebilmekte ve hedef organlar olan akciğer, karaciğer, böbrek, meme bezleri, mide, pankreas, mesane ve özofagusta kanser oluşumuna sebep olabilmektedir.

Gıdalarda yüksek sıcaklıkta pişirme veya sürekli aynı yağda kızartma işlemi ile heterosiklik aminler oluşabilmektedir. Bu madde özellikle CYP1A2 geninde guanine C8 pozisyondan bağlanarak DNA’da delesyonlara ve insersiyonlara neden olarak kanseri indükleyebilmektedir.

Kaynak ve İleri Okuma

  1. Deniz Yüzbaşıoğlu, Ece Avuloğlu Yılmaz, Fatma Ünal, ‘’Antidepresan İlaçlar ve Genotoksisite’’ TÜBAV Bilim Araştırma Vakfı 9 (1) 2016 17-28
  2. Deniz Yüzbaşıoğlu, Nazmiye Zengin, Fatma Ünal ‘’Gıda Koruyucuları ve Genotoksisite Testleri’’ GIDA (2014) 39 (3): 179-186
  3. Fezile ÖZDEMİR, Zeliha KAYAALTI, Dilek KAYA-AKYÜZLÜ, ‘’Ksenobiyotiklerin DNA Üzerindeki Toksik Etkileri ve Toksikogenetik’’ Marmara Pharmaceutical Journal 19: 246-251, 2015
  4. Özdemir, F., Z. Kayaaltı, and D. Kaya Akyüzlü, Ksenobiyotiklerin DNA Üzerindeki Toksik Etkileri Ve Toksikogenetik. 2015
  5. https://dergipark.org.tr/tr/

Mervenur Yetim

Merhaba; ben Mervenur Yetim 1997 Şanlıurfa doğumluyum. Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü mezunuyum. Sürekli çalışan, kendini geliştiren ve daha çok şey öğrenmek için çabalayan, öğrenmeye açık ve çalışmayı çok seven biri olarak öğrendiklerimi herkesle paylaşmayı amaçlı[email protected] mail adresinden ulaşabilir, merak etiğiniz şeyleri sorabilirsiniz.

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir