Öncelikle DNA hasarı nedir? Bu hasar nasıl onarılır? bu sorulara cevap verelim.
DNA hasarına DNA üzerinde yanlış baz eşleşmeleri,bir baz eksikliği veya fazlalığı ve s. örnek verilebilir.
Bu DNA hasarları nasıl oluşur?
DNA-daki hasarlar endojen ve eksojen kaynaklı olabilir. Endojen etkenler: Yanlış eşleşmeler,Kimyasal değişiklikler; deaminasyon, metilasyon,Baz kayıpları; depürinasyon, depirimidinasyon,Oksidatif hasar,Replikasyon hataları. Eksojen etkenler: Kimyasal ajanlar: aflatoksinler, alkilleyici ajanlar,
benzopiren (sigara dumanı), kemoterapi ajanları,
vinil klorür,Fiziksel ajanlar: UV radyasyon, iyonize radyasyon
(X ışınları). Bu hasarlar daha büyük sorunlara neden olmaktadır. Yanlış dizi yanlış protein katlanmaları,çeşitli hastalıklarla ve s. sonuçlanmaktadır.
Bu hasarlar nasıl onarılır?
DNA hasarı onarılmasında ilk olarak hasar tanınır,hasarlı kısım uzaklaştırılır ve boşluk doldurulur. Tek zincir kırıkların onarılması:Kesip çıkarma (ekzisyon) onarım mekanizmaları,Yanlış eşleşme onarımı,Direkt onarım mekanizmaları. Çift zincir kırıkların onarılması:Homolog rekombinasyon,Homolog olmayan rekombinasyon.
Esas konumuz DNA onarım mekanizmalarında hangi genler nasıl rol almaktadır?
Birinci tip DNA onarımındaki hasarlar,otozomal çekinik hastalıklardan xeroderma pigmentosum(UV ışığa maruz kalma sonucu hasarlı DNA eksizyonu onarımına bağlı olarak çoklu deri kanserleri ve korneada zedelenme ile sonuçlanır,MUTYH ilişkili polipozis ve BRCA1/BRCA2 ilişkili ailesel meme kanserine neden olur. Meme/yumurtalık kanserine yatkınlığa neden olan BRCA1 ve BRCA2 genlerinin en önemli rollerinden biri,iyonize radyasyon veya radyomimetik kimyasallardan kaynaklanan çift sarmal kırılmalarının etkin onarımıdır. Eğer çift sarmal kırıkları tam olarak onarılamazsa, mutasyonlara veya büyük çapta genomik kararsızlıktan kaynaklanan tümörogeneze neden olurlar.
İkinci tip DNA onarımında da bazı genler etkilidir. Örnek olarak :MSH1,MSH2,PMS1 ve PMS2. Bu genlerin gen ürünleri normalde yanlış eşleşme onarımında etkinlik gösterir.Böyle bir yanlış eşleşme onarım genininikinci allelinin somatik yitimi ile hücre genetik mutasyonları biriktirmeye eğilimli hale gelir. Bunun tanısal olarak laboratuvarda tespit edilebilen önemli bir göstergesi,polimorfik bir lokusta mikrosastellit kalıp yinelemelerinin normal dokudan farklılık göstermesidir(Mikrosatellit kararsızlık)
Bu nedenle bir TBG(tümör baskılayıcı gen) alt sınıfı olarak tanımlanan bu genler,özellikle mutasyona uğradıklarında daha yüksek penetranslı kalıtımla edinilmiş kanser sendromlarına başlatıcı etmen olarak karışırlar. Örneğin, ailesel meme/yumurtalık kanseri ve polipöz olmayan kolon kanseri.
