Bilim Ve Tekno

Apoptoz ve Nekroz Nedir?

Apoptoz ve Nekroz Nedir?

Her hücre, doğar, çoğalır, farklılaşır ve ölür. Bütün bu olaylar doğal bir denge halindedir. Doku homeostazisi yani yeniden yapım ve yıkımın bir düzen içinde oluşu, apoptozis dengesinin sağlıklı bir şekilde sürdürülmesine bağlıdır. Son yıllarda, bu dengenin bozulmasının birçok önemli hastalığın ortaya çıkmasında rol aldığı gösterilmiştir. Örneğin; artmış apoptozis ve azalmış apoptozisin kansere yol açtığı düşünülmektedir.

Apoptozis Nedir?

Apoptozis, organizma tarafından düzenlenen enerji bağımlı hücre ölümüdür. Programlı hücre ölümü olarak da adlandırılır. Apoptozis Yunancada apo (= ayrı) ve ptozis (= düşen) kelimelerinin birleştirilmesi ile oluşmuş son baharda yaprak dökümünü tanımlayan bir kelimedir. Apoptozis terimi ilk kez 1972 yılında Kerr ve arkadaşları tarafından kullanılmıştır. Kerr, fizyolojik olarak ölen hücrelerin çekirdeklerinde yoğunlaşmış kromatin parçalarını gözlemlemiş ve organellerin iyi korunduğunu fark ederek bu olayı büzüşme nekrozu olarak adlandırmıştır. Hücrelerdeki yaşam süresi hücre tipine göre değişiklik gösterir. Örneğin; bağırsak hücreleri 3–5 günlük bir yaşam süresini takiben ölürken, derinin epidermal hücreleri 20–25 günlük bir süre sonunda ölmektedir. Kalp kası hücreleri veya nöronlar ise ömür boyu yaşarlar. Tüm bu ölümler fizyolojik şartlarda meydana geldiği için, fizyolojik hücre ölümü olarak da adlandırılır. Apoptozla hücre ölümü; enerji kullanılarak hücresel yaralanma ve enflamasyon olmaksızın, ustaca gerçekleştirilir. Programlı hücre ölümünün, bütün çok hücreli organizmalarda, gelişmede ve homeostazın sürdürülmesinde vazgeçilmez bir rolü vardır.

Çevresel faktörlerden ve virüsler sebebiyle DNA hasara uğrarsa organizmanın zarar görmemesi için hücre programlı bir şekilde ölüme gider ve apoptozise uğrar. Normal apoptotik hücre ölümü ve yerine yeni hücre yapımının günde yaklaşık 1×1011 hücreyi bulduğu hesaplanmaktadır. Hücre ölümü ve yeniden yapımı, yetişkin bir insanın vücut ağırlığının her 18-24 ayda bir yeniden yapım ve yıkımı anlamına gelmektedir. İnsan embriyosunun el parmakları arasında bulunan perdelerin, buradaki hücrelerin apoptozisle ölmesi sonucu kaybolduğu düşünülmektedir.

Apoptozis Mekanizmasının Bozulduğu Hastalıklar

Dengenin apoptozisin lehine veya aleyhine bozulması birçok önemli hastalığın patogenezine katkıda bulunur. Olmaması gerekirken gerçekleşen apoptozis, hızlanmış apoptozis, yavaşlamış apoptozis organizma için tehlikelidir.

Olmaması Gereken Apoptozis

  • AIDS
  • Nörodejeneratif hastalıklar
  • İnsüline bağımlı tip diyabet

Hızlanmış Apoptozis

  • Hepatit C infeksiyonu
  • Miyokard enfarktüsü
  • Ateroskleroz

 Yavaşlamış Apoptozis

Gibi hastalıklara sebep olmaktadır.

apoptozis

Apoptozis İşlem Adımları

  1. Hücre içinden veya dışından gelen ölüm sinyalinin alınması
  2. Proteazların (Kaspaz) aktivasyonu
  3. Aktifleşen kaspazların hedef proteinleri yıkması,  hücre içi yapısal ve biyokimyasal değişimler
  4. Apoptotik cisimlerin oluşumu
  5. Apoptotik cisimlerin fagositozu

Apoptozda Morfolojik Değişiklikler

  • Sitoplazma yoğunluğu artar, hücre boyutu küçülür.
  • Hücre membranı kıvrıntılı bir şekil alır.
  • Hücre yüzeyindeki özel yüzey farklılaşmaları (mikrovilli gibi ) ortadan kalkar.
  • Komşu hücreler ile bağlantılar kopar.
  • Hücre organelleri yapısal bütünlüklerini (morfolojik ) olarak korurlar.
  • Nukleus küçülür. Kromatin yoğunlaşır, piknotik görüntü alır. DNA internukleozomal alanlardan kırılır.
  •  Endonuklear aktivitesi ile 180-200 baz çifti veya katları şeklinde ortaya çıkan DNA parçaları jel elektroforezinde tipik merdiven bant şekli ortaya çıkar. Nukleus parçalara ayrılır.
  • Hücre sitoplazması bir parça nukleus kırıntısını da alarak tomurcuklanır. Apoptotik cisimler ortaya çıkar.
  • Oluşan apaptotik cisimler makrofajlar veya komşu hücreler tarafından fagosite edilirler. Bu nedenle apoptotik hücre ölümünde enflamasyon gözlenmez.

Apoptoz’un Düzenlenmesi

Genel olarak apoptozun düzenlenmesinde kalsiyum, seramid, Bcl-2 ailesi gibi moleküller, p53, kaspazlar, sitokrom-c gibi proteinler ve mitokondriyonlar rol oynar. Apoptotik süreç boyunca hücre içine sürekli kalsiyum girişi olur. Kalsiyum iyonları; endonükleaz, proteaz ve transglutaminaz aktivasyonunda, gen regulasyonunda ve hücre iskeleti organizasyonunda rol alır.

Bcl-2 Ailesi

Bir hücrenin apoptoza eğilimli olup olmaması Bcl-2 ailesi genlerinin heterodimer ya da homodimer formuna bağlıdır. Bcl-2 ailesi birbirine zıt 2 gruptan oluşur;

  •  Proapoptotik Üyeler
  • Antiapoptotik Üyeler

Hücrede proapoptotik proteinler fazla ise hücre apoptoza eğilimlidir. Antiapoptotik proteinler fazla ise hücre apoptoza daha az eğilimlidir. Proapoptotik üyeler Bad, Bax, Bid, BclXs, Bak, Bim, Puma ve Noxa’dır. Bu proteinler sitozolde yer alırlar. Sitokrom-c ve AIF (Apoptoz indükleyici faktör) salınımını artırarak apoptozu indüklerler. Antiapoptotik üyeler ise Bcl-2, Bcl-xL ve Mcl-1’dir. Bu proteinler de mitokondri dış membranında, endoplazmik retikülümde ve çekirdek zarında yer alırlar. Por oluşumunu sağlayıp iyon transportunu düzenlerler. Özellikle hücredeki Ca++ oranını kontrol ederler. Ayrıca kaspazların öncü formlarıyla AIF ve sitokrom-c salınımını bloke ederek apoptozu inhibe ederler.

P53

Hücrede DNA hasarı oluştuğunda hücre siklusunu G1 fazında durdurup hücreye DNA tamiri için zaman veren bir transkripsiyon faktörüdür. Hasar tamir edilemeyecek durumda ise Bax, Apaf-1 ve Fas yapımını artırıp Bcl-2 ve Bcl-xL’yi baskılar ve apoptozu indükler.

Fas (APO-1 veya CD95)

24 üyeli TNF reseptör ailesinin en iyi tanımlanmış üyesidir. Bağışıklık sisteminde hücre ölümünü kontrol eden Fas hücre reseptörü sitotoksik T hücreleri ve natural killer hücreleri üzerinde bulunur. 43 kDa molekül ağırlığındaki Fas proteini hücre yüzeyinde kendi reseptörüne bağlanır ve reseptör trimerizasyonunu sağlar. Aktive olmuş reseptörler FADD reseptör molekülü ile birleşir. Bu şekilde; Fas reseptörünün karboksil ucuna (C) yakın 80 aminoasitlik bölgenin uyarılmasıyla prokaspazlar aktive olur ve apoptoz başlar. Fas ve TNF alfa dışında TRAİL ve TRAİL reseptörleri de benzer yolla apoptozu uyarabilir.

Kaspazlar

Kaspazlar, sistein proteazlardır ve aspartik asitten sonraki peptid bağını kırarlar. Hücrede inaktiftirler, ancak proteolitik olarak birbirlerini aktifleştirirler. 100 farklı hedef proteini keserek apoptoza neden olurlar.

3 Tiptir

  1. Başlatıcı Kaspazlar: Kaspaz 2,8,9,10
  2. Efektör Kaspazlar: Kaspaz 3,6,7
  3.  İnflamatuar Kaspazlar: Kaspaz 1,4,5,11,12,13,14

DNA tamiri ve replikasyonu için gerekli enzimleri inaktive ederler. Hücre iskeleti proteinlerini keserek hücre zarının tomurcuklanmasına neden olurlar. Apoptoz aktive edildikten 1 saat ya da daha uzun bir süre sonra DNA da tek iplikte bir çentikle başlayan çok karakteristik ve geri dönüşsüz bir parçalanma görülür.

Nekroz Nedir?

Canlı bir organizmada hücre ve dokunun patolojik ölümüne nekroz denir. Hücre ölümünden bir süre sonra çekirdekte erime ya da parçalanma, sitoplazmada dejenerasyon ve erimeler saptanır. Nekrozu yapan etkenin gücü, süresi ve hücrelerin etkene karşı duyarlılığı nekrozun büyüklüğünde rol oynar. Rastgele gelişen, genler tarafından kontrol edilemeyen düzensiz bir süreçtir. En yaygın nedeni hipoksidir. Arsenik, siyanid, insektisitler gibi toksik maddeler ve ağır metaller nekroza neden olur. Nekroz sırasında mitokondriyal ROS üretimi artar, nonapoptotik proteazlar aktive olur, ATP üretimi azalır ve Ca++ kanalları açılır.

Nekroz Tipleri

Koagülasyon Nekrozu: En sık karşılaşılan nekroz türü olup her tür iskemik olayda gözlenir. Sitoplazma proteinleri koagulasyona uğrar, çekirdek kaybolur. Beyin hariç diğer tüm dokularda hipoksik ölümün karakteristiğidir.

Likefaksiyon Nekrozu (kollikuasyon nekrozu, erime nekrozu): Dokunun enzimatik sindirimi ile gerçekleşir, en sık beyin dokusunda ve apselerde izlenir.

Kazeöz Nekroz: Tüberküloz hastalığında ortaya çıkar, granulomların merkezinde eozinofilik heterojen hücre kitleleri birikir.

Yağ Nekrozu: Hasarlı pankreas hücreleri ve makrofajlarda lipaz enzimi ile açığa çıkan yağ asitlerinin kalsiyumla birleşmesiyle oluşan beyaz tebeşirimsi bölgelerle karakterizedir.

Kangrenöz Nekroz: Büyük ve derin yaralanmalarda dokuya implante olan bakterilerin etkisi ile oluşur.

Fibrinoid Nekroz: Bağ dokusunda ve damarlarda gözlenir. Damar duvarında fibrin benzeri protein materyal birikimi izlenir.

Nekroz’un Aşamaları

Dışarıdan gelen fiziksel ve kimyasal uyarılar (ısı, yanma, toksik maddeler) hücrenin iyon dengesini bozar. DNA tamirinden sorumlu nuklear enzim PARP (Poli ADP-riboz polimeraz) NAD+ ’ı ikiye bölerek NAD kaybına neden olur. Bu durumda gerçekleşen ATP noksanlığı, iyon pompası yetersizliğine yol açar. Böylece hücre sıvı alır ve organeller şişer. Plazma membran bütünlüğü bozulur ve osmotik basınç nedeniyle hücre patlar. Hücre ölümünü takiben hücre içeriğinin hücreler arası boşluğa salınması yangı (enflamasyon, iltihaplanma) olayına sebep olur. Bu olayın karakteristik özelliği makrofaj ve nötrofillerin nekrotik dokuya göç etmesidir. Göç eden bu hücreler nekrotik dokuyu fagosite eder. Bu nedenle enflamasyon nekrozun önemli bir işaretidir.

Apoptotik Ve Nekrotik Ölüm Arasındaki Farklar

  • Apoptoz fizyolojik koşullarda veya bazen patolojik koşullarda gözlenen programlı hücre ölümüdür. Nekroz her zaman patolojik koşullarda, hücre hasarı sonucu ortaya çıkan ölüm şeklidir.
  • Apoptozda hücre büzülmesi ve küçülmesi gözlenirken Nekrozda hücre şişer ve boyutu artar.
  • Apoptozda hücre sitoplazmasının yoğunluğu artar, hücre organelleri normal görünümlerini korurlar. Nekrozda sitoplazma sulanır, organeller su alarak şişer (Organellerde özellikle ER ve Golgide dilatasyonlar belirgindir.)
  • Apoptozda hücre membranı yüzey farklılaşmalarını kaybeder, büzülür ve kıvrıntılı görüntü alır. Nekrozda hücre zarı ve organel membranlarında parçalanma gözlenir.
  • Apoptozda enerji harcanırken nekrozda enerji harcanmaz.
  • Apoptozda inflamasyon görülmez. Nekrozda hücre içeriği hücre boşluğuna salındığı için inflamasyon görülür.
  • Apoptozda DNA kırıkları merdiven şeklini alır (jel elektroforezinde ladder). Nekozda DNA rastgele parçalanır (Jel elektroforezinde smear).
  • Apoptozda hücreler tek tek veya birkaçı bir arada ölür. Nekrozda hücreler gruplar halinde ölür.
ZİYARETÇİ YORUMLARI

Henüz yorum yapılmamış. İlk yorumu aşağıdaki form aracılığıyla siz yapabilirsiniz.

BİR YORUM YAZ