BilimGenelMakalelerSağlık

Huntington Hastalığı

Huntington Hastalığı Nedir?

İlk kez 1872 yılında George Summer Huntington tarafından tanımlanan Huntington‘un Batı Avrupa Kökenli topluluklarda görülme sıklığı yaklaşık 3-7/100.000’dir. Ortalama hastalık süresi ise 17-20 yıl olarak gözlemlenmektedir. 1993 yılında 4. kromozoma lokalize edilen Huntington Hastalığı geni (IT-15), henüz işlevi bilinmeyen huntington proteinini kodlar.

Huntington Hastalığı’na yol açan mutasyon, IT-15 geninin birinci eksonundaki CAG tekrarlarının sayısındaki artışa sebep olduğu görülmektedir. Normalden fazla CAG (citozin-adenin-guanin) trinükleotid tekrarı meydana gelmektedir.8-35 CAG tekrarı normal kabul edilirken, 40 üzerindeki CAG tekrar sayısı hastalık göstergesi olarak kabul edilir.
Huntington Hastalığı’nın moleküler tanısı, 1993 yılından itibaren doğrudan mutasyon analizi ile mümkün olmaktadır.Bu yöntemle, IT-15 geninde CAG tekrar sayısı içeren bölge polimeraz zincir reaksiyonu ile çoğaltılır ve radyoaktif ya da radyoaktif olmayan yöntemlerle saf CAG tekrar sayısı tanımlanır. Genin ürünü olan protein ise normal çalışmayacak ve belirli bir yaşın üzerinde hastalık belirtisine yol açacaktır.

Huntington Hastalığı’nın en belirgin üç klinik özelliği, motor, psikiyatrik ve kognitif bozukluklardır.
En çarpıcı motor bozukluk, ilk tanımlandığı yıllarda hastalığa adını veren kore (chorea)’dir.
Kore formundaki istemsiz hareketler başlangıçta, proksimal ve distal ekstremitelerde düzensiz ve kısa amplitüdlü olarak görülürken, hastalık ilerledikçe vücudun geneline yayılan, sürekli, şiddetli ve ani kasılmalara dönüşür.

Geç-başlangıçlı olgularda istemsiz hareketlerle birlikte, istemli hareketlerin koordinasyonunda da güçlük yaşanmaktadır.Diğer motor bulgular arasında; düzensiz göz hareketleri, dizartri (konuşmanın bozulması), ilerleyen evrelerde bradikinezi (hareketlerin yavaşlaması) ve distoni (kaslarda kasılma) sayılabilir.

Motor bozukluklardan daha önce ortaya çıkan fakat genellikle hastalık başlangıcını çağrıştırmayan davranış değişimleri, endişe, depresyon ve manik-depresif formunda duygulanım bozukluklarına Huntington Hastalığı’nda sıklıkla rastlanır ve bu durum hastanın yakın çevresi için büyük problem oluşturmaktadır.
İleri evrelerde mental aktivitenin giderek yavaşlamasıyla başlayan kognitif bozukluklar, hastalık ilerledikçe çoğunlukla demansa (bunamaya) yol açtığı görülmektedir.

Hungtington hastalığı, OHD, tekrarlayan bir diziye sahip nadir bir nörodejeneratif hastalıktır.Erişkin başlangıçlı HH genellikle hafif motor koordinasyon güçlüğü, beceriksizlik veya yerinde duramama ile başlar. Hastalık tipik olarak 30-50 yaşları arasında kendisini gösterir, ancak başlangıç yaşı daha erken olabilir. Sakkadik göz hareketlerinde yavaşlama, göz hareketine başlamada güçlük ve yavaş izleme hareketinde duraksamalar başlıca okülomotor bulgulardır.

Huntington hastalığı beyindeki sinir hücrelerinin dejenerasyonuna (bozulmasına) neden olan kalıtsal bir hastalıktır. Huntington hastalığı insanın genel yaşamı üzerinde büyük etkilere sahiptir ve genelde hareketlerde ve düşünmede ciddi sorunlara yol açar. Anormal proteinlerin oluşmasına neden olan normal ve bilişsel hareketlere yol açan DNA’nın sorunları sonucunda ortaya çıkar.

Hastalık 4. kromozomun kısa kolundaki huntingtin proteinini kodlayan IT-15 veya huntingtin geninin mutasyonu sonucu olur. Huntington hastalığı otozomal dominant geçişlidir ve çok büyük oranda ailevidir.

Hepimiz, genetik biliminin altın çağlarını yaşadığı 21. yüzyıl insanları olarak, genlerin ve kalıtımın hayatımızdaki kaçınılmaz, belirleyici boyunduruğunu kabullenmiş durumdayız.  Bazen çevre, yaşam tarzı  gibi bazı etmenler bu saltanata dahil olasalar da çoğu zaman hüküm, 4 harften oluşan bu muazzam şifreye aittir.

genetik materyalin keşfi ile açılan bu uzun yolculukta 4 harfli şifre sistemimiz bizi  sorunlarımızın cevaplarına ulaştırmıştır, yeni sorular sormamıza olanak sağlamıştır , en önemlisi ise keşfetmenin ve bilmenin karşı konulmaz çekimine kapılmamıza neden olmuştur.

4.Kromozomumuzun küçük kolunun ucunda bulunan gen dizisindeki bazı değişiklikler Huntington  Hastalığına yol açmaktadır.  Gendeki değişimin nedeni, 4 harfli şifremizin (nedendir bilinmez) CAG kelimesini normalden fazla kodlamasıyla oluşur.

“Eğer kelime 35 kere yada daha az tekrarlanmışsa sağlıklısınızdır. Çoğumuzda bu sayı 10 ile 15 arasındadır. Eğer kelime 39 kez ya da daha fazla tekrarlanmışsa  , orta yaşlara vardığınızda yavaş yavaş dengenizi kaybetmeye başlarsınız ,kendinize bakma konusunda beceriniz azalır ve erken yaşta ölebilirsiniz.”

Huntington Hastalığı baskın olarak kalıtılan bir gen ile ortaya çıkar ,yani ebeveynlerden sadece birinden bu geni alan bireyin hastalığa kesin olarak yakalanması beklenir.

CAG kodu glutamin adındaki bir aminoasiti kodlar. Hasarlı gendeki tekrarlanan CAG kodu, proteinin bir bölgesinde uzun glutamin şeritlerinin oluşmasına neden olur. Zaman içinde hücrelerde biriken bu hatalı protein kümeleri hücre kaybına yol açar.   Kayıp genellikle beynin hareket kontrol merkezi olan beyincikte meydana gelir ve hareketleri kontrol etmek giderek zorlaşır.

Huntington Hastalığı nedir

Bozuk gendeki CAG tekrarı ne kadar çoksa hastalığa yakalanma yaşı okadar erken ve şiddeti okadar fazladır.

Hastalığa geç yaşta yakalanan erkeklerin çocuklarında hastalığın daha ağır seyrettiği bilinmektedir. Bunun sebebi tekrarlanan bölgelere her bölünme sonrasında ,kopyalama mekanizmasının araya fazladan diziler sokması ve DNA tamir mekanizmasının tekrarlı dizileri okurken hata yapma oranının yüksek olması sebebiyle , daha fazla tekrar eklemesidir.

Beyincik gibi bölünmeyen dokularda tekrarlar artmazken, sperm gibi sürekli bölünen hücrelerde tekrar sayısı katlanarak artar. Bu sebepten bir sonraki nesile daha fazla tekrar içeren hatalı gen aktarılmış olur.

1872 yılından beri üzerine binlerce araştırma yapılmasına ve gizemi büyük ölçüde çözülmesine rağmen tek bir huntington hastası dahi iyileştirilememiştir.

Semptomların hafifletilmesi ve sürecin yavaşlatılması için bir çok çalışma yapılmasına rağmen hiç bir çaba 4 harfli bir şifrenin genomumuz üzerinde bıraktığı izi silmeye vakıf olamamıştır.

Tiressias tesadüfen Athena’yı yıkanırken görür ve Athena onu kör eder. Daha sonra pişman olan tanrıça ,gözlerini açmaz ama ona ileriyi görme gücü verir .Fakat geleceği görmek korkunç bir kaderdir. Çünkü olacakları bilir ama değiştiremez .Tiressias ,Oidipus’a  ‘Bilgi bir şey kazandırmadığında , bilge olmak üzücüdür.” demişti.

Bilmek çoğu zaman sorunların çözümü müdür?

Çoğumuzun yanıtı “evet” olacaktır. Varlığından haberdar olunmayan bir sorun ,elbette ki çözüm bulma ihtiyacı duyulan bir olgu değildir.

Fakat bunun tersi ne yazık ki her zaman doğru olmayabilir .

Huntington Hastalığının Belirtileri

  • Rutin sorunlarla başa çıkma zorluğu
  • Karar verme yeteneğinin azalması
  • İş yaparken zorluk çekme
  • Detayları hatırlayamama
  • Ruh hali değişiklikleri ve sinirlilik
  •  İstem dışı hareketler
  • El yazısı değişiklikler, araba kullanma, yemek yeme gibi günlük görevlerde zorluk çekmeye başlar
  • Yürüme, koordinasyon ve denge konusunda zorluk çekme
  • Konuşma ile ilgili zorluklar ve geç düşünme
  • Problem çözmede zorluk çekme
  • Yutmada artan zorluklar
  • İletişim kurma yeteneği azalır, ancak söylenenleri anlayabilir
  • Önemli derecede kilo kaybı

Nöropatolojik Özellikleri

Huntington Hastalığı’nda beynin striyatum bölgesine özgü nöron kaybı görülür. Striyatal nöronların % 80’ini oluşturan GABA-erjik (gamma-amino-bütirik asit) orta boy dikensi projeksiyon nöronları, bu hastalıkta özgün olarak etkilenen nöron grubu olarak karşımıza çıkmaktadır.Hastalığın ilk klinik belirtileri, bu dikensi nöronlara lokalize olmuş dopamin (nörokimyasal) D1 ve D2 reseptörlerinin % 30-40’ının kaybıyla açıklanabilir.

Huntington Hastalığı’nın son evrelerinde, yani nöronlarının % 90’ından fazlası kaybedildiğinde ve striyatumda atrofi ( küçülme) başladığında, serebral korteks, globus pallidus ve daha az oranda talamus, subtalamik çekirdek, akumbens çekirdeği, substansiya nigra, serebellum (beyincik) ve beyaz madde de dejenerasyona rastlanabilir.

Postmortem (otopsi) hasta dokularında yapılan biyokimyasal analizler, etkilenen beyin bölgelerinde oksidatif fosforilasyon ve trikarboksilik asit döngüsünün önemli elemanlarının (pürivat dehidrogenaz, kompleks II, III, IV, akonitaz) aktivitelerinin düştüğünü gösterir.
Huntington Hastalığı patogenezinde rolü olduğu düşünülen diğer bir metabolik enzim de GAPDH (Gliseraldehit-tri-fosfat dehidrogenaz)’dir.GAPDH aktivitesi semptomatik bireylerde değişmezken, bu enzimin hücreiçi lokalizasyonunun mutant huntington proteini varlığında değiştiği gözlenmiştir.

Genetik Özellikleri

1983 yılında, hastalığın tanımlanmasından bir yüzyıl sonra, Huntington geninin 4. kromozomda olduğu bağlantı analizi ile belirlenmiştir. Huntington hastalığı tek bir gende kalıtsal bir kusurdan kaynaklanır. Otozomal dominant bir hastalıktır. Yani bireyin  hasta olması için hastalıklı tek gen taşıması yeterlidir. Bu nedenle, ailedeki her çocuğun, genetik bozukluğa neden olan geni miras alma olasılığı %50′ dir. IT-15 adı verilen gen, 1993 yılında izole edilmiş ve hastalığa neden olan mutasyonun, bu gen üzerinde tekrar eden CAG nükleotidlerinin sayısında artış olduğu belirlenmiştir.

Ebeveyn Çelişkisi:

Bazı poliQ hastalıklarında CAG tekrarlarının artma ya da azalma eğilimi, aleli aktaran ebeveynin cinsiyetine bağlıdır, bu duruma ebeveyn çelişkisi adı verilir. Huntington Hastalığı’nda, özellikle babadan geçişte tekrar sayısının arttığı gözlemlenmiştir.Bu olay, erkekteki mayoz bölünme (spermatogenez) esnasındaki hatalardan kaynaklanıyor olabilir.Spermdeki mayotik instabilitenin, normalin üst sınırına yakın CAG tekrarı taşıyan aleller için daha fazla olduğu bilinmektedir.
Anneden geçişte, tekrar sayısındaki değişim daha azdır (1-4 tekrar) ve hem azalma, hem de artma yönünde olabilir.Dolayısıyla, normal sayıda CAG tekrarı taşıyan aleller, sonraki nesle iletilirken sayıları artarak eşlik değerine ulaşıp hastalığa neden olabilirler; bu mutant alellerde daha da sıklıkla görülür.
Ancak, hastalık alellerindeki tekrar sayılarının azalarak normal aralığa düştüğüne rastlanmamıştır.

Huntington Hastalığında Genotip-Fenotip İlişkisi

IT-15 genindeki tekrar sayıları, “Huntington Hastalığı Genetik Test Çalışma Grubu” tarafından, ilişkilendirildikleri fenotiplere göre dört gruba ayrılmıştır.

1.Normal Alel:

26 ve daha az CAG tekrarı taşıyan aleller hiçbir şekilde Huntington Hastalığı ile bağlantılı değildir.Bu alellerin sonraki nesillerde uzayarak hastalığa yol açtığı durumlara da rastlanmamıştır.

2.Mayotik İnstabilite Aralığı:

IT-15 geninde 27-35 CAG tekrarı bulunan bireylerin kendileri Huntington Hastalığı’na yakalanmazlar, ancak bu alellerin mayotik instabilite göstererek bir sonraki nesilde sayılarının arttığı ve Huntington Hastalığı’na yol açtığı saptanmıştır.Örneğin, 38 CAG tekrarlı bir Huntington hastası olan ve soy geçmişinde hastalık öyküsü bulunmayan bir bireye, bu alelin sağlıklı ve IT-15 geninde 27 CAG tekrar taşıyan babası tarafından kalıtıldığı belirlenmiştir.

3.Azalmış Penetrans Aralığı:

36-39 CAG tekrarı taşıyan bireylerin sadece bir kısmı Huntington Hastalığı’na yakalanmaktadırlar; yani, bu aralıktaki tekrarlar tam penetrans göstermezler.Bununla birlikte, bu aralık içinde artan her tekrara karşı, penetrans da artar. Mutasyonu taşıyan bireylerin bir bölümü hastalık fenotipi göstermezlerse, bu durum ilgili genin azalmış penetransı olarak adlandırılır.

4.Huntington Aleli:

> 40 CAG tekrarı taşıyan hasta bireyleri ifade eder.

Huntington Hastalığının Tedavi Yöntemleri

Huntington Hastalığının tedavisi günümüzde yalnızca semptomatiktir. Dopaminerjik nörotransmisyonu (yani dopamin etkinliğini) azaltan ilaçların kullanılması ile birlikte hasta bradikinezi (hareketlerde yavaşlama) ve rijidite (sertlik) ağırlıklı ise dopamin yararlı olabilmektedir ancak dopaminin koreyi arttırabileceği de unutulmamalıdır. Depresif semptomlar için ise serotonin geri alınım inhibitörlerinin kullanılabileceği bulgularına ulaşılmıştır.

Şu an dünya çapında hastalığın tedavisi için umut vaat edecek çalışmalar yapılmaktadır. Dileriz ki daha erken yaşlarda yapılan teşhis ile hastalığı taşıyan anne veya babanın çocuk sahibi olmasının engellenip hasta çocukların doğumunun en aza indirgenmesi ve gen havuzuna hastalıklı gen aktarımının engellenmesidir.

*GENOM-Bir Türün 23 Bölümlük Otobiyografisi / MATT RIDLEY


Soru Cevap banner
Etiketler

Hilal Tunçkol

Biyomühendis

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu
Kapalı