BilimGenelMakalelerSağlık

SCID: Ağır Kombine İmmün Yetmezliği

Kromozom 19

İnsan genomundaki kromozomların genom geneli ortalamalarına bakıldığında 19. kromozomun diğer otozomal kromozomlardan daha fazla gen yoğunluğuna sahip olması ve bu genlerin tüm genom genelinde iki kat fazla ifadelenmesi, bu kromozomu önemli kılan özelliklerden yalnızca biridir. Şimdi 19. kromozom üzerinde yer alan JAK3 geninin mutasyonu sonucuyla meydana gelen ve aynı zamanda X kromozomu ile ilgili bir Ağır Kombine İmmün Yetmezliği (ing= Severe Combine Immunodeficiency) hastalığından bahsedeceğiz. Bu kromozom; zengin gen paternine sahip olup, bu kromozomda meydana gelecek bir mutasyonun farklı yolaklarda anomalilere sebep olarak hastalık etkeni olması yönüyle oldukça dikkat çekicidir.  Bir diğer sebep ise direkt olarak Mendeliyen bozukluklarla ilişkili olarak insülin dirençli diyabet gibi hastalıkların ve bazı Otoimmün bozuklukların anlaşılmasında anahtar role sahip olma potansiyeline sahip olmasıdır.

Bilim insanları, kromozom 19’un klondan bir klon shotgun sekanslama stratejisi ve ardından uygun bir primer yaklaşımının kullanılmasıyla sekanslamışlar ve yaklaşık olarak 55.8 milyon baz çiftine sahip olduğunu belirlemişlerdir. Daha sonra gen özellikleri bakkımından incelemişler ve sonuç olarak kromozom 19 üzerinde, 1.461 tane protein kodlayan gen ve 321 tane psödögen olduğunu belirlemişlerdir. İntron bölgeleri olarak bilinen psödögenlerin birçoğunda,  mRNA üzerinde bulunan ve doğru splicing mekanizmasının gerçekleşerek çatı kaymasını en aza indirdiği belirlenmiş ve aynı zamanda yalnızca bu kromozoma özgü olarak koku reseptörler olarak çalıştığı da görülmüştür.

Ensemble veri tabanından alınan kromozom 19 diyagramı
Ensemble veri tabanından alınan kromozom 19 diyagramı

Aşağıda yer alan şekilde Ensembl’dan alınan diyagramda kromozom lokusları üzerindeki genlerin, protein kodlayan genlerin, kısa kodlamayan genlerin, uzun kodlamayan genlerin, psödögenlerin yoğunlukları ve G-C tekrarlarının yoğunlukları gösterilmiştir.

19.kromozomda meydana gelen mutasyonların sebep olduğu hastalıklar; Alzheimer, CASADIL, Marfan Sendromu, Hemokromatoz, Spinoserebral ataksi, Prolidaz eksikliği, Konjenital hipotiroidizm, Miyotonik distrofi, Atheroskleroz, Akçaağaç surubu idrar hastalığı ve dolaylı yoldan sebep olduğu birçok hastalıklar.

JAK3 Geni

Kimyasal sinyalleri hücrenin dışından hücrenin çekirdeğine ileten JAK/STAT yolunun bir parçası olan JAK3 geni, immün sistem için kritik olan proteinin üretimi için talimat sağlayan 19.kromozomda kodlanan gendir. Bu gende meydana gelen bir mutasyon, öncelikle aynı isimle adlandırılan JAK3 proteinin translasyonunda anomalilere yol açarak proteinin bozulmasına yol açar ve daha sonrasında ise JAK/STAT yolunda etkili bir sinyal iletimi gerçekleşmediğinden veya bu sinyal iletimi tamamen etkisiz hale geldiğinden dolayı İmmün sistemin bozulmasına yol açar.

Reactome veri tabanından elde edilen JAK/STAT yolağı
Reactome veri tabanından elde edilen JAK3 proteinin yolağı

Reactome veritabanından yapılan yolak analizlerin sonucu JAK/STAT yolağı ile JAK3 yolağının aynı mekanizma içerisinde olduğu anlaşılmış ve aynı zamanda JAK3 proteinin yolağının, mTOR aktivitesi için sinyal iletimi sağladığı belirlenmiştir. mTOR aktivitesinin bozulması, kanser, metabolik bozukluklar ve diyabet gibi sorunlara yol açmaktadır.

Janus Kinaz ailesinin bir üyesi olan JAK3, sitokin sinyalleriyle ilişkilidir. JAK3 proteini; IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 ve IL-15 tarafından kullanılan gama zinciriyle ilişkilidir. JAK3 eksikliğinde bu sitokinlerin salınımı gerçekleşmeyecektir çünkü T-Lenfositlerin ve Doğal Öldürücü hücrelerin miktarında ciddi bir oranda azalma görülecektir. Bundan dolayı da hem edinsel bağışıklık sistemi gerçekleşmeyecek hem de doğal bağışıklık sitemi hücreleri olan B-Lenfositlerin proliferasyonu, T-Lenfositleri tarafınca uyarılmayacaktır. Bunun sonucunda Ağır Kombine İmmün Yetmezliği hastalığı meydana gelmektedir.

JAK3 Geni Mutasyonları

JAK3’ün 7 domaininde de meydana gelen mutasyonlar

Ensembl veritabanından bakıldığında JAK3 geninin 24 ekzon bölgesine sahip olduğu belirlenmiştir. JAK3 geni mutasyonlarına bakıldığında, günümüze kadar yapılan araştırmalar sonucunda missense mutasyonlarından 32 tane, splicing mutasyonlarından 11 tane, küçük delesyonlardan 5 tane, küçük insersiyonlardan 2 tane, büyük delesyonlardan ise 1 tane belirlenmiştir ve bunların her biri Ağır Kombine İmmün Yetmezliği’ne sebep olabilmektedir.

Ağır Kombine İmmün Yetmezliği

Ashanthi DESILVA, bu hastalığın farklı bir türüne sahip olduğu fark edildiğinde yalnızca dört yaşındaydı. Bağışıklık sistemi neredeyse çalışmıyordu ve dışarıdan gelebilecek herhangi bir hastalığa yakalanmamak adına koruyucu giysi giyinmek zorundaydı. Bundan dolayı çevresindeki herkes onu Balon Çocuk olarak tanıyordu. Ashanti, Ağır Kombine İmmün Yetmezliği’nin bir tipi olan adenozin deaminaz (ADA) eksikliğinden muzdaripti. Bu hayat hikayesi,ilk insan gen terapisinin başarılı bir hikayesi.

Ashanti DESILVA

Ağır Kombine İmmün Yetmezliği (SCID), otozom kromozomlarında meydana gelen bir anomaliden kaynaklanan otozomal resesif olarak veya X’e bağlı kalıtılan bir immün hastalığıdır. Hastalık B-Lenfositlerin varlığına göre iki sınıfa ayrılmaktadır. Bu iki tipte de NK hücrelerinin grup içerisinde olup olmadığı konusunda değişkenlik göstermektedir. Ancak en yaygın formu, X’e bağlı resesif olarak kalıtılan, Xq13.1 kromozomu üzerinde IL2RG genindeki bir mutasyonun neden olduğu T hücresi ve NK hücrelerinin bulunmadığı ancak B-Lenfositlerinin bulunduğu formudur. Ayrıca otozomal resesif olarak kalıtılan 19p13.1’deki JAK3 genindeki mutasyonun neden olduğu T-Lenfositleri ve NK hücrelerinin bulunmadığı ancak B-Lenfositlerin bulunduğu form; 5p13 üzerinde IL17R genindeki mutasyonun neden olduğu ve 1q31-q32’de CD45  genindeki mutasyonun neden olduğu, 11q23’te CD3D genindeki mutasyonun neden olduğu T-Lenfositlerin bulunmadığı ancak B-Lenfositlerin ve NK hücrelerinin bulunduğu formları da mevcuttur. B-Lenfositlerin bulunmadığı formlar ise şunlardır; 20q13.11’de ADA genindeki mutasyon sonucu hiçbir immün hücrenin bulunmadığı form, 10p üzerinde Artemis genindeki mutasyon sonucu hastanın iyonlaştırıcı radyasyona duyarlılığı olan ve yalnızca NK hücrelerinin var olduğu form ve son olarak da 11p13’te RAG1 ve RAG2 genindeki mutasyon sonucu yalnızca NK Hücrelerinin var olduğu formdur.

Lenfositlerde meydana gelen anomaliler ve anomalilerin türleri

Bu hastalık, bebek doğduğu zaman görülmeye başlamaktadır ancak bazı durumlarda bebekte semptomlar Ashanti DESILVA’daki gibi sonradan görülmeye başlamaktadır. Semptomlar şunlardır;

  1. Sinüs enfeksiyonları
  2. Cilt dökülmeleri
  3. Kulak enfeksiyonları
  4. Menenjit
  5. Kronik ishal
  6. Aralıkla ve sıklıkla ciddi solunum enfeksiyonları
  7. Oral pamukçuk
  8. Akciğer iltihaplanması
  9. Gelişimde gecikme

Ağır Kombine İmmün Yetmezliği Teşhisi

SCID hastalığı belirtilerinde görülen en belirgin özellikler hastanın viral enfeksiyonlarıdır. Viral enfeksiyonlar arasında en çok görülenler adenovirüsler, enterovirüsler ve astrovirüslerdir. Bunlar içerinde bazıları virüs izolasyonu sonucunda tespit edilemediğinden enzim immünolojik testeri veya elektron mikroskopisi testleri kullanılmaktadır. Bakteriyel enfeksiyonları bu hastalıkta daha az görülmektedir ve bakterilerin sebep olduğu semptomlar genellikle antibiyotik kullanımından dolayı göz ardı edilerek SCID teşhisi yapılmasını geciktirebilmektedir. Ancak bakteri enfeksiyonlarında SCID teşhisi yapıldığında PCR ile tanımlama yapılır ve bununla beraber antikor testleri yapılır.

İmmünopatolojide, SCID tanısında lenfosit sayımı ve lenfosit tipinin belirlenmesi oldukça önemlidir. Bunun sonucunda lenfosit tiplerinin belirlenmesi adına Monoklonal antikorlar ve Floresans aktive edici hücre sortlama (FACs) analizleri kullanılmaktadır. Tüm immün hücrelerin varlığının veya yokluğunun belirlenmesinde oldukça etkili olan bu yöntemler aynı zamanda T-Lenfosit reseptörlerinin aktif bir şekilde çalışıp çalışmadığını veya bu reseptörlerinin var olup olmadığını da belirlemektedir. Sitogenetik analizler sonucu bu hücrelerin proliferasyonunu sağlayan kromozomlarda bir anomalinin olup olmadığına bakılmakta ve yapılan NGS’ler ile hastanın DNA’sında bu lenfositleri kodlayan ve onları düzenleyen genlerde mutasyon olup olmadığına bakılmaktadır. Son olarak yapılan testlerde kromozom 19’daki JAK3 geninde gerçekleşen bir anomali sonucu JAK/STAT yolağında işlevsel olan JAK3 protein yapılı enzimlerin moleküler teşhisleri için kullanılan özel teşhis kitleri de bulunmaktadır.

Kaynak ve İleri Okuma

  • Jane GRIMWOOD, Laurie A. GORDON, Anne OLSEN, Astrid TERRY Jane LAMERDIN,…, «the DNA sequencing and biology of human chromosome 19,» Nature, p. 7, 2004.
  • http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Location/Chromosome?r=19.
  • https://ghr.nlm.nih.gov/gene/JAK3#normalfunction.
  • https://reactome.org/PathwayBrowser/#/R-HSA-165159.
  • N. S. Templeton, Gene and Cell Therapy- Therapeutic Mechanisms and Strategies, CRC Press.
  • http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=JAK3.
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C1832322/.
  • https://kidshealth.org/en/parents/severe-immunodeficiency.html.
  • A. C. A.R.GENNERY, «Diagnosis of severe combined immunodeficiency,» 2001.

Şeniz Demir

Nevşehir Hacı Bektaş Veli Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü 4. sınıf öğrencisiyim. Genom ve Kök Hücre Merkezi' nde yaptığım staj sayesinde laboratuvar ortamında gerçekleştirilen bazı deneyleri izleme şansı elde ederek teorik bilgimi geliştirme şansım oldu. Öğrenim hayatım boyunca bölümümle alakalı seminerlere ve kongrelere katılıp bu seminer ve kongrelerden katılım sertifikaları aldım. Ayrıca yabancı dil eğitimi de aldım. Bölümümle alakalı ilgi alanlarım Genomiks-Proteomiks, Biyoinformatik, İmmunoloji, Kanser ve Nörobilimdir. İleri dönemlerde bu alanlarda çalışmak çok istiyorum. En büyük gayem bilim ile güzel işler başarıp birilerinin kalbine dokunabilmek ve birilerini iyi edebilmek.Yazılarımı okuyacak olan arkadaşlar; eğer siz de iyi bir şeyler yapmak istiyorsanız, yapmak istediğiniz şeyi başlayarak en zoru başarın. Başladıktan sonra her şey su gibi ilerleyecektir. Umuyorum ki yazılarımdan keyif alırsınız.

İlgili Makaleler

2 Yorum

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir