CTLA4’ün birçok otoimmün hastalıkta rolü olduğundan bahsettik. Birçok çalışma, T-lenfosit antijen-4’ün (CTLA4) Graves hastalığı (GD) için duyarlı bir gen olduğunu ortaya koymaktadır. Ayrıca birçok çalışmada, GD hastalarında CTLA4 exon-1 49A/G polimorfizmi ile graves oftalmopatisinin (GO) gelişme riski arasındaki ilişki görülmüştür. Ancak yinede sonuçlar tutarsızlık göstermiştir. Özellikle son yıllarda, CTLA4 SNP49 ile GO arasındaki ilişkiyi açığa çıkarmaya çalışmak için birçok yayın yapıldı. Araştırmalar neticesinde, CTLA4 geninin SNP49 polimorfizminin artmış GO riskiyle ilişkili olduğuna karar verilmiş.
Protein, sitotoksik T lenfosit antijen 4, bağışıklık tepkilerinin önemli bir negatif regülatörü olduğu biliniyor. Bu proteinin kaybında, farelerde ölümcül otoimmünitenin arttığı görülmekte. Daha önce yapılan çalışmalarda, beş kişilik hipogamaglobulinemi, tekrarlayan enfeksiyonlar ve çoklu olarak otoimmün klinik durumlarla karakterize olan, otozomal dominant immün düzenleme bozukluğu sendromu bulunduran bir aile incelendi. CTLA4 ekson 1’de heterozigot bir nonsense mutasyon saptandı. Karşılaştırılabilir klinik fenotipleri olan 71 hastanın taranması sonucunda CTLA4 geninde daha önce dile getirilmemiş missense mutasyonu bulunan 9 kişi tanımlandı. Bununla birlikte, CTLA4 mutasyonları olan hastalar ve taşıyıcılardaki düzenleyici T hücrelerinde (Treg hücreleri) CTLA-4 protein ekspresyonu azaldığı görülmüş.
Ülseratif kolit (UC), abartılı bir T hücre tepkisinin sonucunda, kronik bağırsak enflamasyonuyla karakterize olmaktadır. Aktif edilmiş T hücrelerinde ağırlıklı olarak sitotoksik T lenfosit ilişkili antijen-4 (CTLA4), rekabet eden CD28 vasıtasıyla B7’yi birleştirerek, T hücre aktivasyonunu ve çoğalmasını engeller ve immün homeostazı korur. CTLA4 geninin birçok varyasyonunun otoimmün hastalıkla yakından ilişkili olduğu bilinmektedir. Daha önce 100 Çinli hasta üzerinde yapılan araştırmada, Çinli hastalarda ve sağlıklı kontrollerde yirmi alel bulundu. 122-bp alel sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında UC’de arttığı görüldü. (%9,5’e karşın%0,7, P = 0.0001 / Pc = 0.002, OR = 14.591, %95 GA 3.357-63.420). UC’nin uzun alellerinin (> veya 118 bp) frekansı sağlıklı kontrollerden daha yüksekti (%26’ya karşı%26, P = 0.0001 / Pc = 0.0002, OR = 7.644, %95 GA 3.950-14.792) Hastalığın yeri ve şiddeti ile ilişkili bulunmadı. Dahası, uzun aleller, UC’li Çinli hastalarda CTLA-4 geninin C-318T / A + 49G haplotipleri ile ilişkili değildi. CTLA-4 geni mikrosatellit polimorfizminin alellerin, Çinli hastalarda UC ile oldukça ilişkili olduğu görüldü.
Bunun dışında CTLA4’ün, ligand bağlanma ve CD80 transendocytosis ile alakalı olduğu düşünülüyor. CTLA4 geninde rastlanan mutasyonların, dolaşımdaki B hücresi sayılarının azalması ile de ilişkili olduğu biliniyor. Bu durumlar birlikte ele alındığında, CTLA4 haploinsufficiency ya da kesintiye uğramış olan T ve B hücre homeostazında bozulmuş ligand bağlanma sonucu ve karmaşık bir immün düzenleme bozukluğu sendromlarının da CTLA4 geniyle alakalı olduğu düşünülüyor.
Reseptör-Ligand Etkileşimleri
CD28 ve T hücreleri tarafından eksprese edilen sitotoksik T lenfosit antijen 4 (CTLA4) molekülleri, antijen sunan hücreler üzerindeki ligandları CD80 ve CD86 ile etkileşime girer. Gösterilen biyofiziksel etkileşimler kristal yapılara ve biyofiziksel ölçümlere dayanmaktadır. CD28 ile CD80 veya CD86 arasındaki etkileşimler CTLA4’ün ligandı ile olanlardan daha zayıftır. CD28 bir dimer olmasına rağmen, ligandlara bağlanması, sterik inhibisyon nedeniyle monovalent olduğu düşünülmektedir. Gösterilen sayılar, Collins ve diğerleri tarafından bildirildiği üzere, monovalent çözelti ayrışma sabitinin (Kd) değerlerini temsil etmektedir. CD80 ve CTLA4 arasındaki dimer-dimer etkileşim potansiyeli, bu eşleştirmeyi genel avidansını önemli ölçüde daha yüksek vereceği düşünülmektedir.
