Bilim Ve Tekno

Kanserin Özellikleri (Hallmarks of Canser)

Kanserin Özellikleri (Hallmarks of Canser)

İçindekiler

Kanserin 6 özelliği ile neoplastik yani kanser özelliği taşıyan çeşitli hastalıklar hakkında bir çerçeve kurularak bu çerçeve ile kansere çözüm aramaya çalışılıyor. Kanser genetik mi sorusuna cevap aranıyor.

Normal hücreler neoplastik evreye girdiğinde kanserin bilinen 6 özelliğini kazanmaya başlıyor. Patogenez etkileri harekete geçiyor.

Patogenez: Bir hastalığın gelişmesi süresince organizmada meydana gelen değişikliklerdir.

Tümör süresince ortaya çıkan patogenez, bizim hastalık hakkında fikir yürütmemize olanak sağlıyor. Kanserin aynı tip hücrelerden değil, birbirleri ile doku etkileşimine giren farklı tip hücrelerden oluştuğunu unutmamak gerek.

Son 10 yıl içerisinde yapılan çalışmalar, kanserin kompleks yapısının anlamamız için yeterli olmadığını ortaya koydu.

Son 10 yıl süre gelen araştırmaların sonucunda, kanser tam olarak anlaşılamazken, yeni özelliklere sahip olduğu ortaya koyuldu. Araştırmalardan elde edilen sonuçlar incelendi ve kanser biyolojisini anlamak için yardımcı olabileceği düşünülen özellikler üzerine yoğunlaşıldı. Kanser ve yetişkin kök hücreler arasında bağlantı kurulmaya çalışıldı.

1.) Hallmark Kabiliyetleri Kavramsal İlerleme (Hallmark Cababilities Conseptual Progress)

Kanser biyolojisini anlamak için yapılan çalışmalar sonucu ortaya çıkan özellikler, kanser hakkında fikir yürütmemize ve kanser biyolojisini anlamamız konusunda bize kolaylık sağlıyor.

Kanserin 6 Özelliği

  1. Hücre ölümüne direnmek
  2. Anjiyogenez indüklemek: Kan damarları oluşturarak beslenmek
  3. Proliferatif sinyal vermeyi sürdürmek: Bölünmeyi sürdürmek
  4. Büyüme baskılayıcılardan kaçınmak: Fazla büyümek
  5. Metastaz aktivitesi: Başka organlara yayılmak
  6. Ölümsüz kopya etkinliği: Sürekli bölünmek

Kanser hücrelerinin en belirgin özelliklerinden biri, çoğalmayı sürdürmeleridir. Normal hücreler bölünmelerinin yanı sıra ölüm evresi geçirdiğinden, bir homeostazi yani denge mevcuttur. Ancak, kanser hücreleri ölmeyi unuttuklarından ve sürekli bölündüklerinden, çoğalmaya devam ederler.

Kanser hücreleri sinyalleri kendilerine göre metabolizma, bölünme, üreme ve gelişme olarak düzenleyebilirler. Bunu da hücre dışı matriks bağlantılarında yaparlar. Sinyal hücre içerisine alınmadan düzenlenir ve gelen sinyal değiştirilmiş olunur.

2.) Proliferatif Sinyallemeyi Sürdürmek (Sustaining Proliferative Signaling)

Kanser hücrelerinin en önemli özelliği, kronik çoğalmayı sürdürebilmeleridir. Normal dokular hücre büyümesi ve bölünmesiyle alakalı, sinyalleri dikkatli bir şekilde kontrol altına alır. Böylece hücre sayısında hemeostazi sağlanır.

Kanser hücreleri bu sinyal yolaklarını düzenleyerek, kendi kaderlerinin ustası haline gelirler. Etkinleştirme sinyalleri, büyük oranda tirozin kinaz alanları içeren büyüme faktörleri tarafından taşınır. Bir de hücre döngüsü boyunca ilerleme ve büyümeyi düzenleyen, intraselüler sinyal yolları vasıtası ile bu sinyaller taşınır.

Bu sinyaller genelde hücre sağ kalımı, enerji metabolizması gibi hücrenin biyolojik özelliklerini etkiler. Dikkat çekici bir şekilde, bu proliferatif sinyallere ait özellikler, kimlikler vesaire geçmişte çok az anlaşıldı ve anlaşıldığı şekilde kaldı. Mitojenik sinyallerin salınmasını kontrol eden mekanizmalar hakkında çok az şey biliyoruz.

Bu mekanizmaların anlaşılması, büyüme faktörü sinyallerinin bir hücreden diğerine zamansal ve mekansal olarak, düzenli, bir şekilde geçeceğini anlamamıza yardımcı olur. Buna karşılık kanser hücrelerindeki mitojenik sinyal yolakları daha iyi anlaşılmıştır. Onlar bu sinyal yolağını birkaç farklı yol ile gerçekleştirebiliyorlar. Büyüme faktörü, ligandları sentezleyebilirler, stroma içindeki normal hücreleri etkileyebilmek için sinyal gönderebilirler, hücre yüzeyinde büyüme reseptörlerini arttırarak, sürekli büyüme ligandları ile etkileşimi sağlayabilirler. Aynı şeklide, liganddan bağımısız reseptörler direk sinyal yoluyla çoğalma ve büyümeyi etkileyebilirler.

3.) Somatik Mutasyonlar İlave Akış Yollarını Etkinleştirir (Somatic Mutasyonlar Active Additional Downstream Pathways)

PI3 kinaz, P2’yi fosforile eden kanserojen bir gendir. P2 fosforilasyonu, rahim ağzı kanserine sebep olur. BRAF, bir protoonkogendir. Hücre bölünmelerini kontrol eder, hücre göçlerini ve hücre ölümünü düzenler. Mutasyonu ile onkogene dönüşür. Bu sebepten hücre döngüsünde görev yapamaz ve kansere sebep olur. RAS bir protoonkogendir. Mutasyona uğradığında onkogene dönüşür. Hücre döngüsünde ve sinyal yolağında düzenlemeler yapamaz ve kontrolsüz hücre çoğalması gerçekleşir. Diyabete ve immünolojik bozukluklara sebep olur.

PTEN, kanser baskılayıcı bir gendir. Özellikle kontrolsüz hücre çoğalmalarını engelleyerek kanserin baskılanmasında kilit rol oynar. Aynı zamanda hücre göçleri ile oluşan, kanser hücrelerinin diğer dokulara anjiyogenez ile sıçrayıp zarar vermesine de engel olur. PTEN fosftaz, ilginç bir şekilde PI3 kinaz yolağının düzenleyici molekülüdür. Bu durumda, PTEN geninde meydana gelen olası bir değişiklik, dolaylı olarak PI3 kinaz aktivitesini arttırmaktadır. Bu durumda P2’nin fosforilasyonu artacağından ve ilgili protoonkogenler görevini yapamayacağından, rahim ağzı kanseri ortaya çıkabilir.

MTOR geni “mamamlian target of paramycin PI3 kinaz yolağından düzenleyici olarak görev yapar. PI3 kinaz inhibisyonunda önemli rol oynar. Yani PTEN geninin onkogene dönüşmüş hali, PI3 kinaz yolunun proliferasyonuna sebep olurken, MTOR geni de bu proliferasyonu inhibe edici şekilde rol oynar.

4.) Proliferatif Sinyallemeyi Azaltan Negatif Geri Besleme Mekanizmalarının Bozulması (Disruptions of Negative Feedback Mechanisms That Attenuate Proliferative Signaling)

Son zamanlardaki bulgular normal olarak çeşitli tiplerdeki sinyallemelerin sönümlenmesi için çalışan ve böylece hücre içi döngülerden geçen sinyallerin akısının hemoostatik düzenlenmesini sağlayan negatif geri beseleme döngülerinin önemini vurgulamıştır. Bu geri bildirimdeki kusurlar, anormalliklerin proliferatif sinyallemeyi arttırabilmesini sağlar. Bu tip regülasyonun prototipi Ras onkoproteinini içerir ve Ras’ın onkojenik etkileri, onkojenik mutasyonları sinyal verme güçlerinin hiperaktivasyonundan kaynaklanır. Bunun yerine Ras genlerini etkileyen Ras GTPaz aktivitesi etkilenir.

Aktif iletimin geçici olduğunu garanti eden içsel bir olumsuz geri bildirim mekanizması olarak çalışır. Bunun bir örneği, PTEN fosfatazı içerir ki bu PI3 kinazın ürününü bozarak fosfatidilinozitol trifosfat amplifikasyonu, PI3 kinaz işlev kaybı mutasyonları sinyalleşmesi ve çeşitli türde tümör oluşumunu tetikler.

Kanserin deneysel modelleri insan tümörlerinde teşvik edici metilasyonu ile kaybedilir. Bir başka koordinatör hücre büyümesi olan MTOR kinaz içerir ve hem yukarı hem de aşağı doğru uzanır. Metabolizmanın akışı, PI3 kinazı kanser hücrelerinin döngüsünde MTOR aktivasyonu, PI3 kinaz sinyallemesinin inhibisyonunda, negatif geri besleme ile sonuçlanır. Bu nedenle MTOR, bu tür kanser hücreleri ile yakından ilişkilidir.

Negatif geri beslenme kaybı, efektör AKT/PKB aktivitesini arttırır ve böylece MTOR inhibisyonunun anti proliferatif etkilerini bloke edemez. Negatif geri beslenme döngülerinin insan kanser hücrelerinin arasında yaygın olduğunu kanıtlamanın, bu hücrelerin proliferatif bağımsızlığı elde edebilmeleri için önemli bir araç olmaları için araç olarak hizmet etmektedir. Dahası bu tür kendi kendine sönen sinyallerin bozulması mitojenik sinyallemeyi hedefleyen ilaçlara karşı adaptif direncin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.

5.) Aşırı Proliferatif Sinyalizasyon Hücre Yaşlanmasını Tetikler

Onkogenler üzerinde yapılan çalışmalar, bu genlerin ekspresyonlarının artması ile ve dolayısı ile gelen sinyal ağının artmasıyla kanser hücresinin çoğalması ve dolayısı ile tümör oluşumu ile sonuçlanacağı fikrini ortaya çıkarmıştır. Daha yeni olan araştırmalar ise RAS, MYC, RAF gibi proteinlerin aşırı sinyal gelmesi ile ekspresyonunun artması, apoptoz indüksiyonunu düşürdüğü ve hücre yaşlanmasını geciktirdiğini ortaya çıkarmıştır. Örneğin yüksek seviyelerde eksprese olan RAS onkoproteini, hücre çoğalmasına etkisi olmamasına rağmen, hücrelerin yaşlanmasında rol aldığı görüldü. Aksine bu proteinin daha düşük seviyelerini ifade eden hücrelerin yaşlanmasını önler ve yeniler.

Genişletilmiş stoplazma, proliferasyon belirteçlerinin olmaması ve senesens (hücre yaşlanması) kaynaklı, ß-galaktozidaz enzimininin ekspresyonu dahil, yaşlanmanın morfolojik özelliklerine sahip olan hücreler, bazı onkogenleri aşırı ifade eden farelerin dokularında bol miktarda bulunur.  Belli sinyal türlerinin aşırı seviyelerini tecrübe eden hücreleri ortadan kaldırmak için tasarlanmış intrensek hücresel savunma mekanizmalarını yansıttığı görülüyor.

Kanser hücrelerindeki onkojenik sinyalizasyon maksimum mutojenik uyarı ile bu antiproliferatif savunmaların önlenmesi arasındaki uzlaşmaları temsil eder. Bazı kanser hücreleri, yaşlanma indükleme döngülerini devre dışı bırakarak yüksek düzeyde onkojenik sinyallenmeye uyum gösterebilir.

6.) Büyüme Baskılayıcılardan Kaçınma (Evading Growth Suppressors)

Kanserin 6 özelliğinden bir diğeri olan büyüme baskılayıcılardan kaçınmak, yani TP53 ya da PTEN protoonkogeni gibi birçok protein cell cycle kontrolüne direnmektir.

RB, yani “Retinoblastoma” yolağıbu proliferasyonda önemli rol oynamaktadır. özellikle RB1 geninde mutasyon olan hastalar, kansere yakalanma riski açısından büyük riske sahiptir ve germline mutasyon ile bir sonraki nesle aktarılabilmektedir.

Son yıllarda hepsinde olmasa da birçok kanser türünde retinoblastoma yolağının mutasyonlu olduğu tespit ediliyor ve bu durumdan yola çıkılarak, retinoblastoma yolağının kanseri açıklamada önemli rol üstlendiği düşünülüyor.

7.) Kontak İnhibisyonu Ve Kaçınma Mekanizmaları (Mechnism Of Contact Inhibition And Its Evasion)

4 yıl süren bir araştırmada invitro ortamda hücre kültürü oluşturuldu. Bu kültürde hücreler arası kontak inhibisyonu gözlemlendi. Bu inhibisyon sonucu Hücreler arası aşırı proliferasyonu inhibe edici etki göstermiş ve buradan kontak inhibisyonunun kanser baskıladığı sonucuna varılmıştır.

EGF ReseptörüTrozin kinaz sinyali oluşturulur ve EGFR’ye (Epiderma Growth Factor Reseptor) gelir. EGFR fosforillenir ve protoonkogenler görev yapar. EGFR hasarlı olduğunda protoonkogenleri harekete geçirecek sinyal oluşturulamaz ve hücre çoğalmaya devam eder. Ya da EGFR çok fazla olduğunda çok fazla sinyal oluşur ve yolak bozulmuş olur ve böylece kanser oluşur.

Son 4 yıllık çalışmalar hücrenin fizyolojik streslere yanıt olarak apoptozun nasıl tetiklendiğini ortaya çıkardı. Apoptozu etkileyen stresler arasında daha önce belirtildiği gibi onkojen sinyal seviyelerinin yükselmesinde ve hiper proliferasyona bağlı DNA hasarlarından kaynaklı dengesizlikleri işaret eder.

8.) TGF-ß Yolağının Bozulması Maligniteyi Tetikler (Corruptinon of The TGF-ß Pathway Promotes Malignancy)

TGF-ß en iyi antiproliferatif etkileri ile bilinir ve bu etkilerden kanser hücrelerinin kaçınması, sinyal devresinin basit bir şekilde kapatılmasından çok daha ayrıntılı olarak takdir edilmiştir. Pek çok geç evre tümöründe TGF-ß sinyali hücre proliferasyonunu baskı altına almak için yönlendirilir ve bunun yerine epiteryal mezenkimal geçiş (EMT) olarak adlandırılan yüksek dereceli prostat kanseri ile ilişkili kanser hücreleri özelliklerine uyan bir hücresel programı etkinleştirmek için bulunur.

9.) Hücre Ölümüne Direnç (Resisting Cell Death)

Apoptoz ile programlanmış hücre ölümü kavramının kanser gelişimine doğal bir engel oluşturduğu düşüncesi son 20 yılda yapılan fonksiyonel çalışmalar ile kurulmuştur. Apoptotik programı yöneten sinyalizasyon devresinin açıklığa kavuşturulması kanser hücrelerinin tümörojenez sürecinde veya anti kanser tedavisinin bir sonucu olarak, deneyimlediği çeşitli fizyolojik streslere yanıt olarak apoptozun nasıl tetiklendiğini ortaya çıkarmıştır.

Onkojen sinyali seviyelerimin yükselmesinden ve hiper proliferasyonuna bağlı DNA hasarları apoptozu indükleyen stresler arasında gösterilebilir. Bunun yanı sıra, yüksek dereceli malignite durumlarına ve tedaviye dürenç göstermekte başarılı olan bu tümörler de apoptozun zayıflatıldığını ortaya koymuştur. Apoptotik mekanizma, hem yukarı akış regülatörlerinden, hem de aşağı akış bileşenlerinde oluşur.

Regülatörler sırası ile, hücre dışı ölüm indükleyici sinyaller alan, işleyen ve bir dizi sinyali algılayan ve entegre eden iki ana devreden oluşur. Her biri hücrenin aşamalı olarak sökülüp tüketildiği opoptozun uygulanma aşamasından sorumlu efektör kaspazlarını içeren bir proteolizin basamaklanmasını başlatan, normalde latent bir proteazın (kaspaz 8 ve kaspaz 9) aktive edilmesi ile sona erer.

Günümüzde intrensek apoptotik program, kanser patogenezi için bir engel olarak daha fazla yer almaktadır. Regülatörler ve efektörler arasındaki sinyalleri ileten apoptotik tetikleyici, düzenleyici proteinlerin, BCL2 ailesine karşı ve antiapoptotik üyeleri tarafından dengelenir. En yakın akrabalar, (BCL-XL, BCL-W, MCL1, A1) arketipi 2 proapoptotik proteine (BAX ve BAK) bağlanarak, largepart’ta etki gösteren apoptoz inhibitörleridir. İkincisi, mitokondriyal dış zar içerisine gömülüdür. BAX ve BAK, antiapoptotik yakınları tarafından inhibisyondan kurtulduğunda dış mitokondriyal zarın bütünlüğünü bozarak, proapoptotik sinyallerin salınmasına neden olur. Bu proteinlerin en önemlisi sitokromdur.

Serbest bırakılan sitokrom C, apoptotik program ile ilişkili çoklu hücresel değişiklikleri indüklemek için, proteolitik aktiviteleri yolu ile hareket eden bir kaspaz yığınını aktive eder. BAX ve BAK, BH3 motifleri olarak adlandırılan protein-protein etkileşim alanlarını, çeşitli fiziksel etkileşimlerine aracılık eden, antiapoptotik BCL2 benzeri proteinleri ile paylaşırlar.

10.) Otofaj, Tümör Hücrelerinin Hem Sağ Kalım Hem De Ölümüne Ara Buluculuk Yapar (Autophagy Mediates Both Tumor Cell Survival And Death)

Otofaji, apoptoz gibi normalde düşük, bazal seviyelerdeki hücrelerde çalışır. Ancak hücresel stres belirli durumlar indüklenebilir. Besin eksikliği en belirgin olan önemli bir hücre fizyolojik tepkiyi temsil eder. Otofajik program, hücrelerin ribozomlar ve mitokondri gibi hücresel organellerin parçalanmasını sağlayarak elde edilen kataboliklerin geri dönüşümlü olmasını ve böylelikle biyosentez ve enerji metabolizması için kullanılmasını sağlar. Bu programın bir parçası olarak, otofagozom diye adlandırılan intraselülerveziküller, hücre içi organelleri sarar ve daha sonra meydana gelen parçalar lizozomlar ile kaynaşır. Bu şekilde düşük molekül ağırlıklı metabolitler, birçok kanser hücresi tarafından tecrübe edilen besin değeri sınırlı olan ortamlarda hayatta kalmayı desteklemek için üretilir.

Dikkat çekici bir şekilde son araştırmalar, otofajiyi düzenleyen devreler, apoptozis ve hücresel homeostaz arasındaki kesişimleri ortaya koymuştur. Örneğin, apoptozu bloke etmek için hayatta kalma sinyali tarafından uyarılan PI3 kinaz, AKT ve MTOR kinazları içeren sinyalleme yolu benzer şekilde otofajiyi inhibe eder. Hayatta kalma sinyalleri yetersiz olduğunda PI3 kinaz sinyal yolu ile regüle edilir ve sonuç olarak otofaji veya apoptozis indüklenebilir.

Bu iki program arasındaki diğer bağlantı, otofajinin indüksiyonu için genetik çalışmalarla gösterilen Beclin-1 proteininde bulunur. Beclin-1 sadece apoptotik düzenleyici proteinlerin BH3 alt ailesinin bir ailesidir ve onun BH3 alanı, BCL2/BCLXL proteinlerimni bağlamak için kullanılır. Serbestleştirilmiş Beclin-1’in otofajiyi tetiklemesine olanak tanır. Çünkü proapoptotik BAX ve BAK’ı apoptozu tetiklemek için serbest bırakılabilir. Böylelikle gerilimi arttıran BH3 proteinleri, hücrenin fizyolojik durumuna bağlı olarak otofajı veya apoptozu indükleyebilir.

Beclin-1 geninin veya otofaji makinelerinin bazı diğer bileşenlerinin inaktifleştirilmiş allelerini taşıyan fareler, kansere karşı artmış duyarlılığı sergilerler. Bu sonuçlar otofajinin indüklenmesinin apoptozdan bağımsız olarak, veya onla birlikte çalışabilen tümörigeneze bir engel oluşturabilieceği düşündürmektedir.

Belki de çelişkili bir şekilde besin açlığı, radyo terapi ve bazı sitotoksik ilaçlar, görünüşte kanser hücreleri için, sitoprotektif olan bu stres yaratan durumlara öldürme eylemlerine vurgu yapmaktan ziyade, artmış otofaji düzeylerini indükleyebilir.

Kanserli hücrelerin otofaj yolu ile geriye çevrilebilir bir uyku haline geldiği gösterilmiştir. Bu hayatta kalma yanıtı, güçlü anti kanser ajanlar ile tedaviden sonra, bazı enjeksiyonlu tümörlerin sürekliliğini ve nihayi olarak yeniden büyümesini sağlayabilir. TGF-ß sinyallemesine benzer olarak, otofajinin tümör hücrelleri ve dolayısı ile tümör ilerlemesi üzerinde çelişkili etkileri olduğu görülmektedir. Gelecekteki araştırmalar için önemli bir gündem otofajinin kanser hücrelerini hayatta kalmasını ne zaman ve nasıl hayatta kalmalarına izin veren ya da hücre ölümüne neden olan genetik ve fizyolojik koşulların açıklığa kavuşturmayı içerir.

11.) Nekrozun Proinflamatuar Ve Tümör Teşvik Potansiyeli

Ölen bir hücrenin etrafındaki komşu hücreler tarafından apoptoza götürülmesinden farklı olarak, nekrotik hücreler şişirilik ve patlarlar içerikleri yerel doku mikro ortamına (yani bulunduğu ortama) salarlar. Nekroz tarihsel olarak sistem ötesi yorgunluğun ve parçalanmanın bir şekli olarak organizma ölümüyle çok fazla görülmüş olsa da kavramsal manzara değişiyor. Nekrozla hücre ölümü, rastgele ve yönlendirilmemiş bir süreç olmaktan ziyade, bazı koşullarda genetik kontrol altında olduğu gözlenmiştir. Beklide daha önemlisi nekrotik hücre ölümü,  apoptoz ve otofajinin aksine çevredeki doku ve mikro çevre içine proinflamatuar sinyalleri serbest bırakır. Sonuç olarak nekrotik hücreler bağışıklık sisteminin iltihap hücrelerini kullanabilirler. Bu hücrelerin görevleri, doku hasarının kapsamını ölçmek ve ilişkili nekrotik atıkları kaldırmaktadır. Bununla birlikte neoplazi bağlamında kanıtları bu tür hücrelerin; anjiyogenez, kanser hücresi çoğalması ve invazyonu geliştirebildikleri göz önüne alındığında, immün inflamatuar hücrelerin aktif olarak tümör teşvik edebileceğini göstermektedir. Buna ek olarak nekrotik hücreler komşu hücrelerin profifere olmasını doğrudan uyaran IL-1α gibi biyoaktif olarak düzenleyici faktörleri potansiyeli ile bir kez daha neoplastik ilerlemeyi kolaylaştırmak için serbest bırakabilir. Sonuç olarak, kansere bağlı hiperproliferasyonun dengelemesinde görünüşte yararlı olan nekrotik hücre ölümü sonuç olarak iyiden çok zarar verebilir. Buna göre invaziv ve metastatik tümörler bu büyümelerdeki hayatta kalan hücrelere büyüme uyarıcı faktörler getirir. Tümör teşvik eden inflamatuar hücreleri bunu yaparak bir dereceye kadar nekrotik hücre ölümünü tolere ederek bir avantaj sağlayabilirler.

12.) Replikatif Ölümsüzlüğü Etkinleştirme

2000 yılına gelindiğinde, makroskobik tümörler oluşturmak için kanser hücrelerinin sınırsız replikatif potansiyeli gerektirdiği yaygın bir şekilde kabul edildi. Bu kabiliyeti, yalnızca sınırlı sayıda hücre gelişme ve bölünme döngüsünden geçebilen vücuttaki çoğu normal hücre dizgesindeki hücrelerin davranışından belirgin bir şekilde farklıdır. Bu sınırlama, çoğalmaya karşı iki farklı engel ile ilişkilendirildi: yaşlanma çoğalmazlığa sahip ancak yaşlanabilir bir duruma tipik olarak geri döndürülemez bir giriş ve hücre ölümünü içeren krizdir. Buna göre, hücreler kültürde çoğaldığında tekrarlanan hücre bölünmeleri, önce yaşlanmaya ve daha sonra bu bariyerden kaçmayı başaran hücreler için toplam hücrelerin büyük çoğunluğunun öldüğü bir kriz evresine yol açar. Nadir durumlarda ise hücreler, krizden etkilenen bir nüfustan ortaya çıkıp sınırsız çoğalma potansiyeline sahiptir. Bu geçiş ölümsüzleştirme olarak adlandırılmıştır. Bu ölümsüzleştirme, kök salmış hücre dizilerinin ya yaşlanma ya da krizin kanıtı olmaksızın kültürde çoğalma kabiliyetleri sayesinde sahip oldukları bir özelliktir. Çok sayıda kanıt göstergesi, kromozomların uçlarını koruyan telomerlerin merkezi olarak sınırsız çoğalma kapasitesine karıştığını göstermektedir. Birden fazla heksanükleotid tekrarından oluşan telomerler, kültüre yayılmış ölümsüz olmayan hücrelerde aşamalı olarak kısalır. Sonunda ise kromozomal DNA uçlarını uçtan uca füzyonlardan korumak için yeteneğini kaybeder. Bu tür füzyonlar kararsız disentrik kromozomlar üretir. Bu çözünürlüğü hücrenin yaşanabilirliğini tehdit eden karyotip karışıklığıyla sonuçlanır. Buna göre bir hücredeki DNA uzunluğu telomerleri büyük ölçüde aşınmadan ve dolayısıyla koruyucu işlevlerini kaybettikten sonra yeni hücrelerin geçebilecekleri birbirini takip eden birçok hücre kuşağına dikte ederek krize girişini tetikler. Hücrelerin ölümsüzleştirilmesi tümör oluşturmaya devam eden DNA’yı rekombinasyon yoluyla elde edilen trasgenik DNA’yı kullanarak apoptozu ve yaşlanmayı önler hale getirir. İnsan kanser hücreleri de dahil olmak üzere kendiliğinden ölümsüzleştirilmiş hücrelerin büyük çoğunluğunda işlevsel olarak anlamlı seviyelerde gözlemlenir. Telomerazın DNA’yı genişletmesi telomer bozukluklarını önler. Ölümsüz hücrelerde veya enzimi ifade eden hücrelerde telomerazın aktif olması hem yaşlanmanın hemde apoptozun oluşumunu engeller. Aksine telomerazın bastırılması telomerin kısalmasına ve çoğalma engellerinin aktivasyonu sağlanır.

 13.) Tekrarlanan Yaşlılığın Yeniden Değerlendirilmesi

Telomer bakımı neoplastik durum için kritik bir koşul olarak gittikçe artan oranda doğulanmasına karşın, genel bir bariyer olarak çoğalmaya bağlı yaşlanma kavramı arıtma ve yeniden formüle etme gerektirir. ( Fare ile insan hücreleri arasındaki telomerlerin yapı ve işlev farklılıkları, replikatif yaşlanmada telomerlerin ve telomerazın rollerinin araştırılmasını da karmaşık bir hale getirmiştir.) Son deneyler belirli bir kültür hücrelerinde yaşlanmanın indüksüyonunun geciktirilebileceğini ortaya koymuştur. Geliştirilmiş hücre kültürü koşullarının iyileştirilmesi yeni eksplante edilen primer hücrelerin kriz noktasına kadar kültürde engellenmeden çoğaldığını gözlemlenmiştir. Kritik olarak kısatılmış telomerlerin tetiklediği apoptozun indüksüyonunu hızlandırabileceğini düşünülmektedir. Aksine, telomeazdan yoksun olarak tasarlanmış farelerde yapılan deneylerde, kısaltılmış telomerlerin premaling hücreleri genetik olarak belirli kanser formlarını geliştirecek farelerde zayırlatılmış tümörigeneze  apoptoz ile birlikte katkıda bulunduğunu gösterir. Bozulmuş telomeleri olan fareler hücre kültüründe gözlenen yaşlanma ve apoptoz için kanıtı hücrelerin işlev bozukluğu ve anormallikleridir.

Daha öncede tartışıldığı gibi aşırı ve dengesiz onkojen sinyaliyle indüklenen morfolojik olarak benzer bir hücre yaşlanması neoplaziye karşı koruyucu bir mekanizma olarak belgelenmiştir. Böylece hücre yaşlanmasının kavramsal olarak yüksek seviyelerde kanseojen sinyal vermeyi ve görünüşte telomerlerin kısmi kıvrılmasını içeren çeşitli proliferasyona bağlı anormallikler genişlemeye karşı koruyucu bir bariyer olarak ortaya çıkmaktadır.

14.) Telomerazın Gecikmeli Aktivasyonu Neoplastik Aktivasyonu Sınırlandırabilir ve Onaylayabilir

Başlangıç kanser hücrelerinin klonlarının telomerazın belirgin sevilerinin ekspres etmedeki yetersizliği nedeniyle, çok adımlı tümör ilerlemesi sırasında nispeten erken telomer kaybıyla uyarılan krizi sıklıkla yaşadıklarına dair kanıt bulunmaktadır. Bu nedenle aşırı erozyona telomeler kriz sinyali veren uçtan uca kromozomal füzyonlarıda ortaya koyan FISH yöntemi aracılığıyla premalign büyümeler belirlenmiştir. Bu sonuçlar, aynı zamanda bu hücrelerin kökeni tamamen normal hücrelerden evrimleşmelerinde önemli sayıda ardışık kısaltılmış telomerler hücre bölünmesinden geçtiğini göstermektedir. Buna göre, bazı insan neoplazilerinin gelişimi makoskobiktir. Neoplastik büyümeler yapmadan önce telomere bağlı krizden dolayı durdurulabilir. Tersine genomik bütünlüğün TP53 aracılı gözetiminin olmaması, başlangıçtaki telomer bozulmasından ve buna bağlı kromozomal BFB (kırılma-füzyon-köprü) döngülerinden hayatta kalabilmeleri için diğer başlangıç neoplazilerinin olmasına izin verebilirler. Kromozomal bölümlerin delesyonları ve amplifikasyonları da dahil olmak üzere bu BFB döngülerinden kaynaklanan genomik değişiklikler, açıkca genomun mutabilitesini arttırmaya ve dolayısıyla mutant onkojenlerin ve tümör baskılayıcı genlerin alımını hızlandırmaya yarar. Telomer fonksiyon bozukluğunun gerçekte tümör progresyonunu hızlandıracağının farkına varmak hem p53 hemde telomeraz fonksiyonuna sahip olmayan mutant farelein çalışmasından gelmektedir. Yani telomer eksikliği malign progresyonunu destekler.

15) Telomerazın Yeni İşlevleri

Telomeraz, telomerik DNA’yı uzatma ve sürdürme kabiliyeti sayesinde keşfedildi. Son yıllarda yapılan çalışmalarda telomerazın hücre proliferasyonu ile ilgili olduğuda bulunmuştur. Bu hipotezi fareler ve hücre kültüründe yapılan çalışmalarda bulmuşlardır. Bilim insanları telomeraz enzim aktivitesi ortadan kalkarsa yeni fonksiyonlar gösterildiğini ve sinyallerin güçlendirildiğini de bulmuşlardır. Telomeraz hücrenin proliferasyonunda ve apoptozunda etkilidir. Fakat telomeraz fonksiyonlarının tümörögeneze katkıları hala tam olarak bulunamamıştır.

 Telomeraz ve Kanser İlişkisi

İnsan vücudunda 100 trilyon hücre bulunur. Kök hücreler ile birlikte yumurta ve sperm hücreleri vücudun % 99 oluşturan somatik hücrelerden önemli bir farka sahiptir. Bu hücrelerin telomeraz aktivitesi sonsuzdur. Yani bu hücreler hiç yaşlanmadan, faaliyetlerini sürdürebilirler. Hatta dış ortamdan bir zarar görmezler ise sonsuza kadar bölünme yetenekleri vardır.

Diğer hücrelerin ise DNA sarmalında telomeraz aktivitesi ilgili genin aktif olmaması sebebi ile hücre sahip olduğu telomer boyu kadar yaşayacaktır. Telomer boyu hücrenin her bölündüğünde azalan bir kronometre gibidir ve hücreye bir yaşam limiti koyar.

Bu kronometre, hücre bölünmesi haricinde kişinin olumsuz yaşam koşullarından da etkilenip kısalır. Kritik düzeyde telomeri kısalmış hücre, yaşamını sürdüremez. Günümüz yaşam koşulları altında, telomer limitimiz olan 120 yıllık ömrümüzü çok daha kısa bir zaman diliminde bitiririz. Bitirme sebeplerimiz çoğu zaman beslenme, egzersiz eksikliği, stres ve yaşlanma sürecine bağlı hastalıklardır.

Kanser bir grup hücrenin mutasyona uğrayarak sonsuz çoğalma haline geçmesidir. Yapılan klinik çalışmada bir hücrenin kansere dönüşmesinde telomer boyunun kısa olmasının gerekli önemli şartlardan biri olduğu gözlemlenmiştir. Uzun telomerlerin ise kanser ve yaşlanma hastalıkları olarak sınıflanabilecek kalp, alzheimer, demans gibi hastalıklara yakalanmada koruyucu rol oynadığı anlaşılmıştır.

Ancak birçok bilim insanı kanserli hücrelerin telomeraz aktivasyonunun sonsuz olduğunu görünce, telomaraz enzimini mercek altına almışlardır. Bir hücrenin kanser hücresine dönüşebilmesi için sadece telomeraz aktivitesinin artışı yeterli değildir. Telomer kısalığı bir faktör olmak ile beraber ayrıca hücre kontrol yolaklarının bozulması, gen mutasyonları vs gibi oldukça karmaşık bir süreci atlatabilmesi gereklidir. Kanser hücresi bu aşamaları geçtikten sonra telomeri kısa olduğundan bölünmeye başladığında yine ölüm ile yüz yüze gelecektir. Bu zorluğu telomeraz genini sonsuz hale getirerek aşar. Artık kendisini sonsuz kopyalama yeteneğine sahip bir kanser hücresi haline gelebilmiştir.

Telomeraz enziminin fazla olması kansere yol açar mı ya da kanserli hücre bu enzimi dışarıdan alırsa daha fazla çoğalır mı?

Yapılan araştırmalar; telomeri kısalmış ve direnci zayıf bir hücrede kötü yaşam koşulları ile mutasyon çoğu zaman kaçınılmaz olduğunu göstermiştir. Telomeraz enzimi vücutta olduğu için oluşabilecek bir durum değildir. Ağızdan alınan bir destek veya başka bir etmen ile telomeraz enziminin aktive edilmesi ile mutajenik bir hücrenin salgıladığı enzim düzeyi arasında binlerce kat fazlalık vardır. Yapılan araştırmalar, telomeraz enziminin kansere sebep olmadığı ve hatta anti kansorejen koruyucu etkilerinin olduğunu dahi göstermiştir. (Bu konuda bir saygın top dergisinde telomerazın bir onkogen olmadığına dair bilgi vardır)

Diğer olumlu taraf ise, iyi yaşam koşulları altında ve telomerleri uzun hücrelerin mutasyona uğrama olasılığının epeyce azalmasıdır. En kötü kansorejen bir saldırıda bile güçlü bir metabolizmada mutasyonu uğramış hücre; telomerleri güçlü bir bağışıklık sistemi hücreleri tarafından yok edilecektir. Keza her insanda gün içinde çok sayıda kanser hücresi oluşmakta ve bağışıklık sistemi sayesinde yok edilmektedirler. Dolayısı ile asıl hedeflerimizden biri de bağışıklık sistemindeki hücrelerimizin telomerlerini uzun tutmak yani onları fonksiyonel kılmak çok önemlidir.

Genç yaşayın, uzun yaşayın…

16.) Anjiyogenezis’i İndükleyen (Yeni Damar Oluşumunu Sağlayan)

Normal dokularda olduğu gibi, tümörler de besin maddeleri ve oksijen gibi metabolik atıkların ve karbondioksidin boşaltılması gibi özelliklere sahiptir.                               Anjiyogenez sürecinde üretilen tümör ile ilişkili neovasküler yapı bu ihtiyaçları karşılar. Embriyogenez sırasında, vaskülatürün gelişimi, yeni damarların filizlenmesine (anjiyogenezis) ek olarak,

yeni endotel hücrelerinin doğumunu ve tüp içine yerleştirilmesini (vaskülogenez) içerir. Bu morfogenezi takiben, normal vaskülatür(damarlar) büyük ölçüde sessizleşecektir. Yetişkinlerde, yara iyileşmesi ve kadın üreme döngüsü gibi fizyolojik süreçlerin bir parçası olarak anjiyogenez açılır ancak geçici olur. Aksine, tümör ilerlemesi sırasında, bir “anjiyogenik anahtarı” neredeyse her zaman aktive edilir ve açık kalır.(Hanahan ve Folkman, 1996 ).

Güçlü bir kanıt cesedi, anjiyogenik geçişin anjiyogeneze neden olan veya karşı çıkan etkili faktörler tarafından yönetildiğini gösterir. ( Baeriswyl ve Christofori, 2009; Bergers ve Benjamin, 2003 ).

Bu anjiygjenik düzenleyicilerden bazıları, vasküler endotel(damar içi epitel duvar) hücreleri tarafından görüntülenen uyarıcı veya inhibe edici hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanan sinyal proteinleridir.

Anjiyojenez indükleyicilerinin ve inhibitörlerinin en iyi bilinenleri sırasıyla Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü-A (VEGF-A) ve Trombospondin-1  (TSP-1) ‘dir.

VEGF-A Geni;

  • Embriyonik ve postnatal gelişme sırasındaki yeni kan damarı büyümesini düzenler
  • Daha sonra endotel hücrelerinin homeostatik hayatta kalmasını sağlar ve
  • Yetişkinlikte fizyolojik ve patolojik durumlarda yönlendiren ligandları kodlar.

Üç reseptör tirozin kinaz (VEGFR-1-3) vasıtasıyla VEGF sinyali, bu karmaşıklık amacını yansıtan çoklu seviyelerde düzenlenir. Böylece, hem hipoksi(oksijenin azalması)  hem de onkojen (kanser hücresi) sinyali vasıtasıyla VEGF gen ifadesi yukarı doğru düzenlenebilir. ( Ferrara, 2009; Mac Gabhann ve Popel, 2008; Carmeliet, 2005 ).

Ek olarak, VEGF ligandları hücre dışı matris bozucu proteazlar (örn., MMP-9; Kessenbrock ve ark., 2010) tarafından serbest bırakılmaya ve aktivasyona tabi tutulacak latent(gizli) formlarda hücre dışı sıvıda kenetlenebilmektedir.

Buna ek olarak, fibroblast büyüme faktörü (FGF) ailesinin üyeleri gibi diğer proanjiyogenik sinyaller, ekspresyonu kronik olarak yukarı doğru düzenlendiğinde tümör anjiyogenezinin sürdürülmesi ile ilişkilendirilmiştir. ( Baeriswyl ve Christofori, 2009 ).

Anjiyojenik anahtarda anahtar dengeleyici olan TSP-1 aynı zamanda endotel hücreleri tarafından görüntülenen transmembran reseptörlerini bağlar ve bu nedenle proanjiyogenik uyaranlara karşı koyabilen baskılayıcı sinyalleri uyandırır.( Kazerounian ve ark., 2008 ).

Kronik olarak aktive olan anjiyogenez ve dengesiz bir şekilde proanjiyogenik sinyallerin karışımı ile tümör içerisinde üretilen kan damarları tipik olarak anormaldir:

  • tümör neovaskülatürü(yeni tümörlü damarlar)
  • erken gelişen kılcal filizlenme,
  • kıvrık ve aşırı garba(alan) dallanması,
  • çarpık ve büyümüş damarlar,
  • düzensiz kan akışı,
  • mikrohemorrhaj(kücük kanamalar)
  • kaçaklık ve anormal seviyelerde endotelyal hücre çoğalması
  • apoptozis ( Nagy ve ark., 2010; Baluk ve ark., 2005 ).

Anjiyogenez, hem hayvan türlerinde hem de insanlarda invaziv(virüsten kaynaklı) kanserlerin çok aşamalı gelişiminde şaşırtıcı derecede tetikler. Çeşitli organlarda ortaya çıkan

  • displaziler(bozuk hücre) ve
  • in situ karsinomlar(kötücül hücre) da dahil olmak üzere
  • premalign(kötü huylu tümör) ,
  • noninvaziv lezyonların(kansız bozuk dokuların)

histolojik analizi, anjiyogenik geçişin erken tetiklenmesini ortaya çıkarmıştır. (Raica ve ark., 2009; Hanahan ve Folkman, 1996).

Tarihsel olarak, anjiyogenezin yalnızca hızla büyüyen makroskopik tümörlerden oluştuğunda önemli olduğu düşünülüyordu ancak daha yakın tarihli veriler, anjiyojenezin neoplastik progresyonun(tümörsel ilerleyiş)

mikroskobik premalign fazına katkıda bulunduğunu ve bu durumun kanserin ayrılmaz bir damgası olduğunu gösteriyor.

Son on yılda, anjiyogenez üzerine araştırmaların şaşırtıcı bir şekilde dökülmesine tanık olduk. Bu zengin bilginin yanı sıra, tümör fizyolojisiyle ilgili birçok ilerlemeyi vurguluyoruz.

 17)  Anjiyogenezin Anahtar Kademeleri

Anjiyogenez aktive edildiğinde, tümörler çeşitli neovaskülarizasyon modelleri sergilerler. Pankreas duktal adenokarsinomaları(pankreas kanallarından kaynaklanan kanser) gibi oldukça agresif tipler de dahil olmak üzere bazı tümörler hipovaskülarizedir(aşırı tümörlü) ve büyük oranda avasküler(damarsız) olan stromal “çöller” ile doludur ve aktif

olarak bile anti-anjiogenik olabilirler ( Olive ve ark., 2009 ). İnsan renal(böbrek) ve pankreatik

nöroendokrin karsinomları(sinirsel-hormonsal tümör) da dahil olmak üzere birçok diğer tümör yüksek oranda anjiyojeniktir

ve dolayısıyla yoğun şekilde vaskülarize edilmiştir. ( Zee ve ark., 2010; Turner ve ark., 2003 ).

Topluca bu tür gözlemler, tümör gelişiminde anjiyojenik geçişin başlangıçta açılmasını ve bunu takiben de hem kanser hücrelerini hem de ilişkili stromal mikro ortamı  önermektedir , (2009; Bergers ve Benjamin, 2003 ).

Not: anahtarlama mekanizması, net sonuç ortak bir endüktif sinyal (örneğin, VEGF) olmasına rağmen kendi formunda değişiklik gösterebilir.

Bazı tümörlerde, tümör hücreleri içinde çalışan baskın onkojenler, örneğin Ras ve Myc gibi, ekspresyonu upregüle(ayarsız pretein üretimi) edebilir. Anjiyogenik faktörlerin %10’unu karşılarken diğerlerinde, bu tür endüktif sinyaller aşağıda tartışıldığı gibi bağışık inflamatuar(iltihaplı) hücreler tarafından dolaylı olarak üretilir.Anjiyogenezin proliferatif(çoğalma) sinyal vermeye neden olan onkojenler tarafından doğrudan indüksiyonu, ayırtedici özelliğin önemli olabileceği ilkesini gösterir aynı dönüştürücü ajanlar tarafından kanüle(damar) edilmiştir.

18) Endojen Anjiyogenez İnhibitörleri, Tümör Anjiyogenezisine Doğal Bariyerler Sunuyor

1990’lı yıllardaki araştırmalar, TSP-1’in yanı sıra plasmin (anjiyostatin) (pıhtılaşmayı durduran) ve tip 18 kollajen(pıhtılaşmayı başlatan)

(endostatin) fragmanlarının endojen anjiyogenez inhibitörleri olarak görev yapabileceğini ortaya koymuştur ( Ribatti, 2009; Kazerounian ve diğerleri, 2008; Folkman, 2006, 2002 Nyberg ve diğerleri, 2005 ). Son on yılda bir düzine kadar ajan rapor edilmiştir ( Ribatti, 2009; Folkman, 2006; Nyberg ve ark., 2005). Çoğu proteinlerdir ve çoğu kendileri anjiyojenik düzenleyici olmayan yapısal proteinlerin proteolitik(enzimler) bölünmesiyle elde edilir. Anjiyogenezin bu endojen inhibitörleri bir dizi normal farelerin ve insanların dolaşımında tespit edilmiştir. Birkaç endojen anjiyogenez inhibitörünü kodlayan genler, fizyolojik etkileri olumsuz olmaksızın fare soyundan silindi; Bununla birlikte otonom ve implante tümörlerin büyümesi, sonuç olarak artar ( Ribatti, 2009; Nyberg ve ark., 2005 ). Aksine, endojen bir inhibitörün dolaşımdaki seviyeleri genetik  olarak artarsa (örn., Transgenik farelerde aşırı ekspresyon yoluyla veya xenotransplanted tümörler yoluyla), tümör büyümesi bozulmuştur. ( Ribatti, 2009; Nyberg ve ark., 2005); İlginç bir şekilde, yara iyileşmesi ve yağ birikimi, bu tür genlerin artmış veya ablatif ifadesi ile bozulmuş veya hızlandırılmıştır ( Cao, 2010; Seppinen ve ark., 2008 ). Veriler, bu tür endojen anjiyogenez inhibitörlerinin doku yeniden modelleme ve yara iyileşmesi sırasında geçici anjiyogenezisi modüle eden fizyolojik regülatörler olarak normal şartlar altında hizmet ettiğini göstermektedir; başlangıçtaki neoplaziler(hücre yığını tümör) tarafından anjiyojenezin indüksiyonu ve / veya kalıcılığının asıl engelleri olarak da görev yapabilirler.

19) Perisitler Tümör Neovaskülatüründe Önemli Bileşenlerdir

Perisitler, normal doku damar sisteminde endotel hücrelerinin önemli mekanik ve fizyolojik destek sağladığı endotel tüplerinin dış yüzeylerine çok yakın olan destekleyici hücreler olarak uzun süredir bilinmektedir. Aksine, tümör ile ilişkili vaskülatür, bu yardımcı hücreler tarafından kayda değer bir kapsama alanı olarak tasvir edilmemiştir. Bununla birlikte, son yıllarda yapılan dikkatli mikroskopik çalışmalar, perisitlerin gevşek olmasına rağmen, tümörlerin çoğunda değilse de neovasküler yapı ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur (Raza ve ark., 2010; Bergers andnSong, 2005). Daha önemlisi, aşağıda tartışılan mekanik çalışmalar, perisit kapsamının işlevsel bir tümör neovaskülatürünün korunması için önemli olduğunu ortaya koymuştur.

20) Kemik İliği Kaynaklı Bir Hücrenin Çeşitleri Tümör Anjiyogenezisine Katkı Sağlıyor

Kemik iliği kaynaklı bir hücre türünün patolojik anjiogenezde önemli rol oynadığı açıktır ( Qian ve Pollard, 2010; Zumsteg ve Christofori, 2009; Murdoch ve ark., 2008; De Palma ve ark., 2007 ). Bunlar arasında

  • İmmün sistem hücreleri, özellikle
  • Makrofajlar, nötrofiller, mast hücreleri ve miyeloid progenitörler-
  • Premalign lezyonları sızdıran ve tümörleri ilerleten ve bu tür lezyonların kenarlarında bir araya toplanan hücreler;
  • Peri-tümöral inflamatuar hücreler, daha önce sessiz kalan dokuda anjiyojenik geçişe neden olur ve aşağıda belirtildiği gibi, lokal istila olgularını kolaylaştırmaya ek olarak, tümör büyümesiyle ilişkili süregiden anjiyogenezi sürdürmeye yardımcı olur.

Buna ek olarak, vaskülatürün endotel hücresi sinyallemeyi hedefleyen ilaçların etkilerinden korunmasına yardımcı olabilirler ( Ferrara, 2010).). Ek olarak, bazı vakalarda, neoplastik lezyonlara göç ettikleri ve perisit veya endotel hücreleri olarak neovaskülatüre  interkalasyona(tümörlü bir döngüye) girdiği çeşitli türlerde kemik iliği kaynaklı “vasküler progenitör hücreler(ara sahadaki hücre)” görülmüştür ( Patenaude ve ark., 2010; Kovacic ve Boehm, 2009). ; Lamagna ve Bergers, 2006 ).

21) İnvazyon ve Metastazı Aktive Etme(tümörün yeni bir yere sıçraması)

2000 yılında, işgalin ve metastazın altında yatan mekanizmalar büyük ölçüde bir muammaydı.

Epitel dokularından kaynaklanan karsinomların, patolojik derecedeki malignite derecesine

ilerledikçe, lokal invazyon ve uzak metastaza yansıması nedeniyle, ilişkili kanser hücreleri tipik olarak diğer hücrelere ve hücre dışı matrikse bağlandıklarında değişip geliştikleri açıktı (ECM). En iyi karakterize edilmiş değişiklik, önemli bir hücre-hücre yapışma molekülü olan

E-cadherin’in karsinom hücreleri tarafından kaybedildi. E-cadherin, bitişik epitel hücreleriyle

adherens kavşakları oluşturarak, epitel hücre tabakalarını bir araya getirmeye ve bu yaprakların içindeki hücrelerin durgunluğunu sürdürmeye yardımcı olur. E-cadherinin artmış ekspresyonu, işgal ve metastazın bir antagonisti olarak iyi kurulmuştur, onun ifadesinin azaltılması bu

fenotipleri güçlendirdiği biliniyordu(e-cadherin artarsa metastaz azalır). İnsan karsinomlarında E-cadherin’in sıklıkla gözlemlenen

aşağı düzenlenmesi ve zaman zaman mutasyona uğratan inaktivasyonu, bu özelliklerin kilit bir baskılayıcı  rolü için güçlü bir destek sağlamıştır (Berx ve van Roy, 2009; Cavallaro ve Christofori, 2004 ).

Ek olarak, diğer hücre-hücre ve hücre-ECM adezyon moleküllerini kodlayan genlerin ekspresyonu, bazı oldukça agresif karsinomlarda belirgin şekilde değiştirilir ve sitostazı(damarda iltihaplı bölgenin tıkanması) tipik olarak aşağı düzenlenmiş tutan lekeler bulunur. Tersine, embriyogenezis ve inflamasyon (embriyo oluşumu ve iltihaplanma)sırasında ortaya çıkan hücre migrasyonları(göç) ile normal olarak ilişkilendirilen yapışma molekülleri genellikle yukarı doğru düzenlenir. Örneğin, normalde organogenez sırasında göç eden nöronlar ve mezenkimal hücrelerde (kök hücre)eksprese olan N-cadherin, birçok invaziv karsinoma hücrelerinde yukarı doğru düzenlenir. Bu tür hücre-hücre / matris bağlanma proteinlerinin kazanımı ve kaybının ötesinde, işgal ve metastaz ana düzenleyicileri büyük oranda bilinmiyordu veya şüphelendiğinde işlevsel doğrulamada eksikti ( Cavallaro ve Christofori, 2004 ).

Çok aşamalı işgal ve metastaz süreci, genellikle işgal metastazı kaskadı olarak adlandırılan ayrı adımlar dizisi olarak şematize edilmiştir ( Talmadge ve Fidler, 2010; Fidler, 2003 ). Bu tasvir,

lokal istila ile başlayan, daha sonra kanser hücreleri tarafından yakın kan ve lenfatik damarların damar içi damarlanması, kanser hücrelerinin lenfatik ve hematojen sistemlerden transit geçişiyle

başlayıp kanser hücrelerinin lümeninden kaçmasıyla başlayan bir dizi hücre-biyolojik değişiklik öngörmektedir (ekstravazasyon), kanser hücrelerinin küçük nodüllerinin oluşumu (mikrometastazlar) ve son olarak mikrometastatik lezyonların makroskopik tümörlere dönüşmesiyle karakterize edilir ve bu son adım “kolonizasyon” olarak adlandırılır. İstilalar ve metastaz yeteneği araştırması, güçlü yeni araştırma araçları ve rafine edilmiş deneysel modeller ortaya çıktıkça ve kritik düzenleyici genler tespit edildiğinde son on yılda çarpıcı bir şekilde hızlandı. Hala büyük cevaplanmamış sorularla dolu yeni bir alan olsa da, bu karmaşık özelliklerin tanımlanmasında önemli ilerleme kaydedildi. Bu ilerlemelerin kuşkusuz tamamlanmamış bir temsili aşağıda vurgulanmaktadır.

22.) Genişçe EMT Programı İnvasyon ve Metastazı Düzenler

Gelişmeye yönelik düzenleyici program “ Epitel-mezenşimal Transisyon” olarak ele alınacaktır(EMT). Bu özelliklerden en göze çarpanı dönüşmüş olan epitelyum hücreleri saldırı yeteneği kazanabilir, apoptoza karşı durabilir ve yayılırlar. Embriyonik morfogenezin çeşitli basamaklarında yer alan bir işlemi birlikte uygulayarak, kanser hücreleri eş zamanlı olarak birden fazla öznitelik (özellik) kazanabilir. (yayılma ve saldırı). Bu çok yönlü EMT programı geçici yada sürekli (kararlı) bir şekilde invasyon ve metastaz sırasında kanser hücreleri tarafından farklı derecelerde etkinleştirilebilirler.

Transkripsiyon faktörleri gibi davranan bir dizi pleotrofik etken Snail, Slug, Twist ve Zeb1/2 geninin dahil olduğu embriyogenez sırasında EMT ile ilgili göç süreçlerini yöneten çoğu başlangıçta gelişim genetiği olarak tanımlanmıştır. Bu transkripsiyonel regülatör çeşitli kombinasyonlardaki bir dizi ifade, malign tümör tipi için ve kanser oluşumunun deneysel modellerinde gösterilmiştir. Tesadüfen önemli programlama olan invazyon; bazen bazılarının ektopik olarak fazla eksprese edildiğinde metastazı ortaya çıkardığı tespit edilmiştir. Bir transkripsiyon faktörü tarafından uyandırılan hücre biyolojisi özellikleri arasında kayıp adherens birleşme noktası(yapışma) ve bir poligonal/epitelyalden bir spindly/fibroblastik morfolojiye matris bozunur enzimlerin ifadesş artan motilite ve apoprozun invazyon ve metastazda tüm özelliklerine karşı artan dirence bağlı dönüşümlerdir.

Birkaç transkripsiyon faktörü E-kadherinin gen ekspresyonunu direkt bastırarak böylece motilite ve invaziv anahtarlarını bastıran neoplastik hücrelerden mahrum kalır. Eldeki deliller neticesinde transkripsiyon faktör regülatörü birbiri ile örtüşen gen setlerine sahiptir. Onların etkileşimlerini ve ekspresyonlarını yöneten koşulları tanımlamak için henüz hiçbir kural bulunamamıştır(kurulmamıştır).

Gelişmeye yönelik kanıtlar gösterir ki embriyoda komşu hücrelerden alınan bağlamsal sinyaller ile ilgili bu EMT ile geçilecek olan hücrelerin transkripsiyonel ekspresyonunu tetiklemekte, benzer model, artan kanıtlar kanser hücresinde hetetrofik etkileşimler bitişik tümör-ilişkili stromal hücre genotipe (malign)  sahip hücrelerin ekspresyonunun uyarılması bu transkripsiyonel düzenleyicilerden bir veya daha fazlası tarafından, düzenlenirler. Dahası kanser hücrelerinde invaziv marjlar belirli kanser hücrelerinde EMT ile karşılaştığı görülüyor, önerilen bu kanser hücreleri bu lezyonların çekirdeğinde bulunan kanser hücreleri tarafından alınan farklı mikroçevre uyaranlarına tabii olduğu düşünülmektedir. Kanıt olmasına rağmen yinede tanımlanmamış; öyle ki EMT- indükleyici transkripsiyon faktörleri, invazyon-metastatik basamaklarının çoğunu düzenleyebilir, kolonizasyonun son adımını korur.

Biz hala çeşitli bulgular ve EMT tarafından üretilen mezenşimalin durumunun zamansal stabilitesi hakkında çok az şey biliyoruz. EMT ekspresyonu olmasına rağmen- indüklenmiş transkripsiyonel faktör gözlenen epitelyum olmayan tümör tipi, sarkomlar ve nöroektodermal tümörler gibi bu kötü özelliklerin programlamadaki rolleri tümör için zayıf özelliklerdir. Bunlara ek olarak belirli bir invazyon olmaya devam etmekte olan kanser hücreleri mutlaka EMT programının bazı bölümlerinin etkinleştirilmesiyle yeteneklerini kazanabilir veya alternatif düzenleyici programların bu kabiliyeti de sağlayıp sağlamayacağı önerilebilir.

23.) Stromal Hücrelerin İnvasyon ve Metastaza Heterotipik Katkıları

Kanser hücreleri ile neoplastik stromaya ait hücreler arasındaki çapraz geçişin (haberleşme) , invaziv büyüme ve metastaz için edinilen yeteneğe karıştığı daha belirgin hale geliyor. Bu gibi sinyaller, karsinoma hücrelerini uyarabilir ve yukarıda anlatıldığı şekilde özelliklerini değiştirmek için harekete geçebilir. Örneğin; tümör stromasında bulunan mezeşimal kök hücrelerin kanser hücreleri tarafından salınan sinyallere yanıt olarak CCL5/RANTES salgıladığı bulunmuştur; CCL5 daha sonra invaziv davranışı uyarmak için kanser hücreleri üzerinde karşılıklı etki gösterir.

Tümör çevresinde makrofajlar, metalloproteinazlar, sistein, katepsin proteazları gibi matris bozucu enzimler salgılayarak lokal invazyonu hızlandırabilir; bir model sistemde invazyonu teşvik eden makrofajlar, kanser hücreleri tarafından üretilen IL-4 tarafından uyarılır.Metastazik meme kanseri deneysel bir modelinde, tümörlü makrofajlar meme kanseri hücrelerine epidermal büyüme faktörünü uyarırken, kanser hücreleri karşılıklı olarak CSF-1 den makrofajları uyarır, bunların uyumlu etkileşimleri dolaşım sistemine damar içi dolaşımı ve kanser hücrelerinin metastazik yayılımını kolaylaştırır.

Bu gibi gözlemler yüksek dereceli malignite fenotiplerinin kesinlikle hücre otonomunda ortaya çıkamayacağını belirtinin yalnızca tümör hücreleri genomlarının analizi yoluyla anlaşılamayacağını gösteriyor. Henüz test edilmemiş önemli bir husus invazyon metastazı kaskadının adımlarının çoğunu müzakere etme kabiliyeti, ilişkili kanser hücrelerinin birincil tümör oluşumu için gerekli olanların ötesinde ek mutasyonlar geçirmesi gerekmeden bazı tümör özellikleri kazanabilmesidir.

24.) İnvaziv Büyüme Programında Plastisite

Bağlamsal sinyaller, invaziv bir büyüme kabiliyetinin (çoğunlukla EMT yoluyla) tetiklenmesindeki rolü, reversibilite olasılığını ifade eder; bu da primer bir tümörden daha uzak bir doku bölgesine dağıtılan kanser hücrelerinin artık aktif hale getirilmiş stromadan yararlanamayacağı ve invazyon/EMT indükleyici sinyaller; primer tümörde kalırkaen karşılaştıkları sinyaller, karsinom hücreleri yeni yuvalarına invaziv olmayan bir duruma dönebiliyor. Böylece, ilk invazyon ve metastazik yayılım sırasında EMT geçiren karsinoma hücreleri, mezenşimal epitelyal geçiş (MET) olarak adlandırılan ter süreci geçirebilir. Bu plastisite, hiçbir zaman EMT uygulanmayan primer tümördeki karsinom hücrelerinin yeni tümör kolonilerinin oluşumuyla sonuçlanabilir. Üstelik, kanser hücrelerinin düzenli bir EMT programından geçtiği fikri muhtemelen basittir; bunun yerine, bir çok durumda, kanser hücreleri bir EMT programından sadece kısmen girebilir, böylece yeni mezenşimal nitelikler kazanırken kalan epitel özelliklerini de ifade etmeye devam edebilir.

25.) Farklı Kanser Türlerinin Altında Farklı İnvazyonlar Yatabilir

EMT programı “mezenşimal” olarak adlandırılan belirli bir invazivlik türünü düzenler. Ek olarak kanser hücresi invazyonunda iki farklı invazyonun gözlemlendiği ve rol aldığı belirlenmiştir. “Kollektif invazyon” , bitişik dokulara topluca ilerleyen kanser hücrelerinin nodüllerini içerir ve örneğin skuamöz hücreli karsinomların karakteristikleridir; ilginçtir ki, bu tür kanserler nadiren metastaziktir ve bu invasyonun metastazı kolaylaştıran belirli fonksiyonel özelliklere sahip olmadığını gösterir. İnvazyon sırasında bir ameboidin prevelansı daha az belirgindir, hücrelerin morfolojik plastisite gösterdiği , hem mezenşimal hemde toplu invazyonda olduğu gibi kendileri için yolu temizlemek yerine ekstrasellüler matriste mevcut aralıkta kaymalarını sağlar. Kolektif ve ameboid invazyonda katılmakta olan kanser hücrelerinin EMT programının bileşenlerini kullanıp kullanmamaları veya bu alternatif invazyon programlarını koreografi tamamen farklı hücre biyolojik programlardan sorumlu olup olmadıkları halen çözülemedi.

Yukarıda belirtilen diğer bir gelişmekte olan konsept, kanser hücresi invazyonunun tümörlerin sınırlarında toplanan inflamasyonlu hücreler tarafından kolaylaştırılması, ekstrasellüler matris bozucu enzimler ve invaziv büyümeyi sağlayan diğer faktörleri üretmesini içerir, bu işlevler , EMT programlarının  etkinleştirilmesi yoluyla kanserli hücrelerin bu proteinleri üretme ihtiyacını ortadan kaldırabilir. Böylece, kanser hücreleri, matris bozucu enzimleri kendileri üretmek yerine proinvaziv inflamatuar hücreleri kullanan kemoatraktanları salgılar.

26.) Metastatik Kolonizasyonun Korkunç Karmaşıklığı

Metastaz iki büyük ana safhaya bölünebilir, primer tümör hücrelerinde uzak dokulara fiziksel yayılma ve mikroçevre yabancı dokulara adaptasyon sonuçta başarılı bir kolonizasyon ve mikrometastazda makroskobik tümör büyümesi olarak ele alınacaktır. Yayılma sırasında çoğu aşama EMT’nin alanına girmiş gibi görünüyor ve göç etme programına benziyor. Kolonizasyon ancak fiziksel yayılmayla başlamış değildir. Kanıtlanmış olduğu gibi mikro-metastaz hastalarının çoğunda başarılı bir şekilde yayılmış fakat makroskobik metastazda tümör süreci gözlemlenememiştir. Bazı kanser hücrelerinde primer tümör sistemik supressör faktörü serbest bırakılabilir bu durum metastazı uykuda bırakır. Klinik olarak ortaya çıktığı gibi primer tümörün rezeksiyonundan (patlamasında) hemen önce metastatik büyüme gerçekleşir.

Diğerlerinde ancak meme kanseri ve melenoma gibi makroskobik metastazda primer bir tümör cerrahi olarak çıkarıldıktan veya farmakolojik olarak yok edildiği zamandan on yıllar sonra patlayabilir; bu metastatik tümörde belirgin uyku modunda çözülmüş mikro-metastazda yansıtılan çok fazla deneme ve hata sonrasında dokular arası kolonizasyonda kompleks bir problem olur. Böyle doğal tarihlerden çıkarabiliriz ki bu mikro-metastaz şiddetli büyüme için gerekli olan özelliklerden yoksun olabilmektedir. Anjiogenez kabiliyeti gibi; aslında gerçekten makroskobik tümörlerin yetersizliği veya deneysel olarak üretilmiş uyku metastazları tümör anjiyogenezinin aktive edilişindeki başarısızlıklardan kaynaklanmaktadır.

Bunlara ek olarak son deneylerde gösterilen besin açlığı yoğun uyarılmada otofaji yapabilir, bu nedenle kanser hücreleri küçülüp geri dönebilen uyku halini benimseyerek hücre halinden çıkabilir, doku mikroçevresi değiştiğinde veya besine eriştiğinde büyüme ve poliferasyonuna devam eder. Başka mekanizma ise uykudaki metastaz normal dokunun ekstrasellüler matrisinde bulunan büyüme engelleyici sinyaller karışabilir ve immün sistemde tümör supressör eylemleri görülür.

Çoğu yayılmış kanser hücresi muhtemelen zayıf adaptasyonla en azından başlangıçta, inmiş oldukları doku mikroçevresinde olur. Buna göre; her tür yayılmış kanser hücresi için başka bir yabancı dokunun mikro ortamında gelişme sorununa kendine özgü geçici çözüm setleri geliştirmeliyiz. Bu adaptasyonlar belki yüzlerce farklı kolonizasyon programı gerektirebilir, dağılan kanser hücrelerinin türüne ve kolonizasyonu ilerlediği doku ve mikro ortamın doğasına göre belirlenir. Aşağıda daha ayrıntılı anlatılacağı gibi bazı doku mikro ortamları yayılmış kanser hücrelerinde kendiliğinden misafirperver olacak şekilde önceden belirlenir.

Metastatik yayılım çok aşamalı primer tümör progresyonunda son adım olarak uzun süredir betimlenmiştir ve aslında muhtemelen pankreatik duktal adenokarsinom metastaza klonal evrimi için gerekli kanıtı sunan son genom çalışmaları ile gösterildiği gibidir. Diğer bir yanda kısa bir süre önce ortaya çıkan hücrelerin erken dönemlerinde hem farelerde hem de insanlarda görünürde noninvaziv premalign lezyonlardan dağıtılır. Bunlara ek olarak mikro-metastazlar açıkçası invaziv olmayan fakat sahip olduğu primer tümörler lümenal bütünlükten yoksun bir neovasküler yapıdadır.

Kanser hücreleri açıkça dağılırken bu ön neoplastik lezyonlardan yayılabilir kemik iliği ve diğer dokularda üreyebilir; bu dokuları kolonize etme kabiliyetlerini ve patolojik olarak önemli makro metastazlara dönüşürler ve katlanmamış olarak kalırlar. Şu anda erken metastatik yayılımını klinik önemi henüz kurulamamış olan fareler ve insanlarda gösterilen bir fenomendir. Onların dağılmaları zamanlamanın ötesinde kanser hücrelerinin ne zaman ve nerede makroskobik tümörler olarak yabancı dokuları kolonize edebileceği de belirsizliğini koruyor. Bu kabiliyet bir tümörün herhangi bir yaygınlaştırılmadan önce belirli bir gelişme yolunun bir sonucu olarak primer tümör oluşumu sırasında ortaya çıkabilir, böylece dolaşıma giren primer tümör hücresi bazı uzak bölgedeki doku bölgelerini kolonize etme kabiliyetiyle donatılır.

Alternatif olarak spesifik dokuları kolonize etme yeteneği yalnızca yayılmış kanser hücrelerinin yabancı doku ve mikro ortamlarında ki büyümeye uyum sağlama yönündeki seçici baskıya yanıt olarak gelişebilir. Bu gibi dokuya spesifik kolonizasyon yeteneği geliştirildikten sonra, metastatik kolonide ki hücreler sadece vücudun yan bölgelerini değil aynı zamanda atalarının ortaya çıktığı primer tümörleri de geri dönmüştür. Buna göre; bir primer tümör içindeki hücreler belirli olan spesifik doku kolonizasyon programları, primer lezyonlarda meydana gelen klasik tümör progresyonunda değil daha sonra geri dönen göçlerden kaynaklanabilir. Bu tür bir tekrarlama daha önce bahsedilen insan pankreas kanseri metastazı çalışmaları ile tutarlıdır.

Farklı olarak ifade edilmiştir ki; farklı olarak ifadelenen primer tümörlerde kanser hücrelerinin (tartışılan kanserlerin kök hücreleri) popülasyonlarının fenotipleri ve altta yatan gen ekspresyonu programları bir çok uzak metastatik nesillerinin ters göçü ile önemli derecede değiştirilmiştir. Başka bir düşüncede ise bu kendine yeten örtüşme; primer tümörde ortaya çıkan ve malign özelliklerin kazanılmasında katkıda bulunan destekleyici stroma, metastatik lezyonlardan kaynaklanan dolaşımdaki kanser hücrelerinin yeniden başlatılması ve sömürgeleştirilmesi için konuksever bir yer teşkil eder.

Metastatik kolonizasyonu sağlayan düzenleyici programların açıklanması gelecek araştırmalar için önemli gündem oluşturmaktadır. Önemli ilerlemeler kaydedilmekte olup, örneğin spesifik dokulara makroskobik metastazın kurulmasını kolaylaştırır ve benzerlik gösteren gen setlerini tanımlamada yardımcı olur. Yukarıda belirtilen farklı kolonizasyon programlarının çokluğu göz önüne alındığında meydan okuma önemlidir. Dahası kolonizasyon hücre özerk süreçleri üzerinde bağımlı değildir. Bunun yerine neredeyse kesin olarak, kritik stromal destek hücrelerinden oluşan izinli bir tümör mikro ortamının kurulmasını gerektirir. Bu nedenlerden ötürü kolonizasyon süreci metastatik yayılımının önceki aşamalarında çok daha karmaşık ve çeşitlilik gösteren çok sayıda hücre biyolojik programı içerebilir.

27.) Hücre İçi Devreler Tarafından Dalgalanma Özelliğklerinin Programlanması (Programming of Hallmark Capabilities by Intracellular Circuitry)

2000 yılında kanser hücrelerini etkileyen sayısız sinyal molekülünün normal hücrelerden farkının yeniden düzenlenmiş olduğu bulunmuştur.Devam eden yıllarda bu çalışmalar geliştirilmiştir.

kanser

  1. Yaşayabilirlik Döngüsü: Sitokinez safhasında CDK’lar gereklidir.Ancak CDK’lar CD1 ile inhibe olunca hücre bölünmesinde problemler çıkar.Örneğin; CDK’lar pRB’ yi inaktif eder. CDK inaktif olunca pRB aktifleşir.
  2. Çoğalma Döngüsü: Büyüme faktörlerini ve reseptörlerini kodlayan genlerin mutasyonu büyüme faktörünü onkogenik hale getirir. Böylece hücreye sürekli mitogenik sinyal yollanır.
  3. Hormon ve Kanser: Hormonlar salgıladıkları kimyasallar ile hücreleri sürekli uyarırlar ve bir süre duyarlı hale gelen hücreler sürekli bölünmeye başlar ve kanser oluşumu gerçekleşir.
  4. Hareketli Döngü: Ekstrasellüler proteazlar hücre yıkımında görevlidirler. İntegrin proteinlerle etkileşime girerler. İntegrin proteinler ise ESM de bulunur.
  5. Sitostaz Döngüsü: Smads = TGF. Epitelyal hücrelerde tümör baskılayıcı görevi gören tümöral dokularda onkogenik özellik gösterir.

Ayrıntılı bir entegre devre normal hücrelerde çalışır ve kanser hücrelerindeki özelliklerin düzenlenmesi için yeniden programlanır. Şekilde de anlatıldığı gibi alt devreler çeşitli kabiliyetleri anlatıyor. Bunlara ek olarak her kanser hücresi mikro ortamından gelen karmaşık bir sinyal karışımına maruz kalır bunlarda tümör mikro ortamında diğer hücrelerden kaynaklanan sinyallere bağlanır.Canlılık evresinde anormallikler onarılmazsa hücre ya tamir edilir yada p53 tarafından baskılanıp ölüme götürülür.

28.) Karakteristiklerin Etkinleştirilmesi ve Özelliklerin Geliştirilmesi (Enabling Characteristics And Emerging Hallmararks)

Önceki kısımlarda kanserin özelliklerini, kanser hücrelerinin hayatta kalmasını, çoğalmasını ve yaygınlaştırılmasına olanak tanıyan edinsel işlevsel yeteneklerden bahsedildi. Bu yetenekler farklı mekanizmalar vasıtasıyla farklı tümör tiplerinde ve çok adımlı tümörigenez sürecinde çeşitli zamanlarda kazanılır. Bu fonksiyonlar(yetenek), iki özellik kazandırılarak mümkün kılınmıştır. Bu iki özellikten En belirgin olanı, kanser hücrelerinde kromozomal yeniden düzenlemeler de rastgele mutasyonlar üreten genetik kararsızlığın gelişmesidir; Bu genetik kararsızlığın arasında, damgalama özelliklerini düzenleyebilen nadir görülen genetik değişiklikler vardır. İkinci bir etkinleştirme özelliği ise bağışıklık sisteminin hücreleri tarafından yönlendirilen, premalign ve habis lezyonların inflamatuar durumunu içerir; bu lezyonlardan bazıları, çeşitli yollarla tümör ilerlemesini teşvik eder.

kanserin özellkleri

Emerging Hallmarks: Özelliklerin Geliştirilmesi,

Deregulating cellular energetics (Mor): Hücresel enerjiyi düzenleme Avoiding immune destruction (Pembe) : Bağışıklık yıkımından kaçınma

Enabling Characteristics: Etkinleştirme Karakteristiği, Sonuca yönelik özellikler

Genome instability and mutation (mavi): Genom kararsızlığı ve mutasyon Tumor-promoting inflammation (sarı) : Tümör teşvik edici iltihaplanma

Yapılan araştırmalar doğrultusunda, bazı kanserlerin belkide tüm kanserlerin patogenezinde kanserin ilave olarak iki özellik kazanmış olduğu görülmektedir. Bunlardan birincisi, neoplastik çoğalmayı en etkili şekilde desteklemek için hücresel enerjiyi düzenleme veya yeniden programlama kabiliyetini içerir. İkincisi ise kanser hücrelerinin, özellikle T ve B lenfositleri, makrofajlar ve doğal öldürücü hücreler tarafından immünolojik yıkımdan kaçmasına izin verir. Bu iki yetenek genelleştirilmediği için ve tam olarak doğrulanmadığı için, ortaya çıkan özellikler olarak belirtilmiştir. Buna ek olarak, neoplazinin iki sonuca bağlı karakteristiği, hem çekirdek hem de ortaya çıkan özelliklerin kazanımını kolaylaştırır.

Genomik kararsızlık ve dolayısıyla mutasyon, kanser hücrelerini tümör ilerlemesine neden olan genetik değişikliklerle donatır. Enfeksiyonlara karşı savaşmak ve yaraları iyileştirmek için doğuştan gelen bir özellik olan ve bağışıklık hücreleri tarafından oluşturulan iltihaplanma, çoklu damgalama özelliklerinin yanlışlıkla desteklenmesine neden olabilir. Bu nedenle inflamatuar yanıtlar bugün yaygın olarak değerlendirilen tümör teşvik edici sonuçları teşkil eder.

Kanser hücrelerinin diğer belirgin özellikleri, kanser gelişiminde fonksiyonel olarak önemli olduğu düşünülmüştür. Bahsedilecek olan iki özellik, ayrı bir öneme sahiptir. Birincisi, çoğu normal dokuda çalışan ve ilgili hücrelerin fizyolojik işlemlerini yürüten metabolik programı değiştirerek, sürekli hücre büyümesini ve çoğalmasını desteklemek için

hücresel enerji metabolizmasında yeniden programlamayı içerir. İkincisi, kanser hücreleri tarafından saldırı ve bağışıklık sisteminin elimine edilmesi ile aktif olarak kaçınılması; Bu özellik hem bağışıklık sisteminin hem tümör gelişimini ve ilerlemesini antagonize eden ve geliştiren ikili rollerini vurgular. Bu özelliklerin her ikisi de insan kanserinin birçok formunun gelişimini ve ilerlemesini kolaylaştıracağını kanıtlayabilir ve bu nedenle ortaya çıkan kanser işaretleri olarak düşünülebilir. Şekil 3’te gösterilen bu özelliklerin ve ortaya çıkan özelliklerin aşağıdaki başlıklarda ayrı ayrı ele alınacaktır.

29.) Bir Etkinleştirme Karaktersitiği ; Genom kararsızlığı ve mutasyon (An Enabling Characteristic: Genome Instability and Mutation

Yukarıda sayılan özelliklerin kazanılması büyük ölçüde neoplastik hücrelerin genomlarında bir dizi değişikliğe bağlıdır. Bazı mutant genotipler, hücrelerin alt klonlarına seçici bir avantaj sağlayarak, bir yerel doku ortamında büyümelerini ve nihai hakimiyetlerini sağlarlar. Buna göre, çok basamaklı tümör ilerlemesi, her biri, bir sağlayıcı mutant genotipinin tesadüfen edinilmesi ile tetiklenen bir dizi klonal genleşme olarak tasvir edilebilir. Kalıtsal fenotipler, örneğin tümör süpresör genlerin inaktivasyonu, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi epigenetik mekanizmalar yoluyla da edinilebildiğinden, bazı klonal genleşmeler gen ifadesinin düzenlenmesini etkileyen değişimler tarafından tetiklenebilir.

DNA’daki kusurları tespit etmek ve gidermek için genom bakım sistemleri her bir hücre üretimi sırasında doğal mutasyon oranlarının genellikle çok düşük olmasını sağlar. Kanser hücreleri, tümörigenezin düzenlenmesi için gerekli olan mutant genlerin listesini elde etmek için genellikle mutasyon oranlarını arttırır. Bu mutasyon, mutajenik ajanlara duyarlılık artışı, genomik bakım mekanizmalarının bir veya birkaç bileşeninin parçalanması veya her ikisinin birden sağlanmasıyla gerçekleşir. Buna ek olarak, mutasyonların birikimi normal olarak gen bütünlüğünü izleyen ve genetik olarak hasar gören hücreleri yaşlanmaya veya apoptozise zorlayan gözetim sistemlerinden geri tutarak hızlandırılabilir. TP53’ün rolü, burada “genomun koruyucusu” olmaktır.

Genellikle genomun ”bekçi ” olarak adlandırılan DNA bakım mekanizmasının çeşitli bileşenlerini etkileyen çeşitli kusurlar ortaya çıkmıştır.

Bu bekçi genindeki kusurlar;

  1. DNA hasarının tespit edilmesi ve tamir makinelerinin harekete geçirilmesi,
  2. Hasar görmüş DNA’yı doğrudan onarmak,
  3. DNA’ya zarar vermeden önce mutajenik moleküllerin inaktive edilmesi veya kesilmesi

Genetik açıdan bakıldığında, bu bakıcı genleri tümör ilerleme sürecinde fonksiyonları kaybedilebileceği için tümör baskılayıcı genlere çok benzer davranıyor ve bu kayıplar ya mutasyonları inaktive ederek ya da epigenetik baskı yoluyla elde edilebiliyor. Bu bakıcı genlerinin birçoğunun mutant kopyaları, farelerin içine koyulmuş ve kanser insidansının artması, insan kanseri gelişimine potansiyel katılımını desteklediği ortaya çıkmıştır.

İlk önce kanser özelliklerini saptanmış olduğu on yılda, tümör ile ilişkili genomik kararsızlığın bir başka önemli kaynağı ortaya çıkmıştır: Daha önce de açıklandığı gibi, birçok tümörde telomerik DNA kaybı, karyotipik instabilite ve ilişkili amplifikasyon ve kromozomal segmentlerin silinmesi gösterilebilir.Bu açıdan bakıldığında, telomeraz, sınırsız replikasyon potansiyeline sahip olmasından daha fazlasını sağlar ve genom bütünlüğünü sağlamak için sorumlu olan kritik bakıcıların listesine eklenmelidir.

Kanserli hücre genomlarının moleküler genetik analizindeki gelişmeler, işlev değişikliğindeki mutasyonların ve tümör ilerlemesindeki devam eden genomik kararsızlığın gösterilmesini sağladı.karşılaştırmalı analiz genomik hibridizasyon (CGH) – hücre genomu boyunca gen kopya sayısının kazanımlarını ve kayıplarını bildirir; Birçok tümörde, CGH tarafından ortaya çıkan yaygın genomik sapmalar, genom bütünlüğünün kontrol kaybı için açık bir göstergesidir. genomdaki belirli noktalardaki belirli sapmaların (hem amplifikasyonların hem de silinmelerin) tekrarlanması, bu tür değişikliklerin neoplastik ilerlemeyi tercih ettiği genleri barındırması ihtimalini gösterir.

Yakın zamanlarda, verimli ve ekonomik DNA dizileme teknolojilerinin ortaya çıkmasıyla birlikte, daha yüksek çözünürlüklü analizler mümkün hale geldi. Erken yapılan çalışmalar farklı tümör tiplerinde DNA mutasyonlarının farklı kalıplarını ortaya koymaktadır Gelecekte tüm kanser hücresi genomlarının dizilişi, kanser hücresi genomlarına dağılmış görünürde rastgele mutasyonların yaygınlığını açıklığa kavuşturmayı vaat ediyor. Bu nedenle, tekrarlayan genetik değişiklikler, tümör patogenezinde belirli mutasyonların nedensel bir rolüne işarettir.

Genom değişiklik özellikleri farklı tümör türleri arasında etkileyici şekilde farklılaşsa da, insan tümörlerinde daha önce belgelenmiş çok sayıdaki genom bakım ve onarım kusuru ile gen kopya sayısının ve nükleotid sekansının geniş bir kararsızlığa dair bol miktarda kanıt bulunmuştur. Bu sebeple Genomun insan kanser hücrelerinin büyük çoğunluğuna özgü olduğu kabul edilmelidir. Genomun bakım ve onarımındaki kusurların, gelişen premalign hücrelerin uygun genotipleri biriktirme hızını hızlandırdığı için, seçici olarak avantajlı olduğu ve bu nedenle tümör ilerlemesine aracı olduğu sonucuna götürür.Bu nedenle, genom kararsızlığı, belirleyici özelliklerin edinilmesi ile nedensel olarak bağlantılı olan, geçerli bir özelliktir.

30.) Bir Etkinleştirme Karakteristiği : Tümör Tanınma Enflamasyonu (An Enabling Characteristic: Tumor Promoting Inflammation)

Patologlar, bazı tümörlerin bağışıklık sisteminin doğal ve adaptif kollarının hücreler tarafından yoğun bir şekilde sızdırıldığını ve dolayısıyla neoplastik olmayan dokularda ortaya çıkan iltihaplanma koşullarını yansıttığını fark etmişler. Bağışıklık sisteminin farklı hücre tiplerini doğru bir şekilde tanımlamak için daha iyi belirteçlerin ortaya çıkmasıyla, hemen hemen her neoplastik lezyonun, hücre tiplerine özgü antikorlar ile saptanabilen ince infiltrasyonlardan bile belirgin olan yoğun inflamasyonlara kadar değişen yoğunluklarda bulunan bağışıklık hücreleri içerdiği ortadadır. bu bağışıklık tepkilerinin, bağışıklık sisteminin tümörleri ortadan kaldırmaya yönelik bir girişimi yansıttığı düşünülüyordu ve aslında, aşağıda tartıştığımız gibi, bağışıklık yıkımından kaçınmak için tümör üzerinde baskı uygulayan birçok tümör tipine antitümöral yanıtlar için kanıtlar artmaktadır.

2000 yılına gelindiğinde, tümör ile ilişkili inflamatuar cevabın, tümör gelişimini ve ilerlemeyi arttırmanın beklenmedik, paradoksal(aykırı) etkisine sahip olduğuna dair ipuçları vardı, sonuçta başlangıç neoplazilerinin karakteristik özellikler kazanmasına yardımcı oluyordu.

Son on yıllık dönemde, iltihaplanma ile kanser patogenezisi arasındaki kesişme noktaları üzerine araştırmalar büyüdü; bağışıklık hücrelerinin (büyük ölçüde doğal bağışıklık sisteminin) neoplastik ilerlemeye sahip olduğu, işlevsel olarak önemli tümör teşvik edici etkilerin olduğu gözlemlendi.

İnflamasyon, proliferatif sinyal vermeyi sürdüren büyüme faktörleri, hücre ölümünü sınırlayan hayatta kalma faktörleri, proanjiyogenik faktörler, anjiyogenezi, istilayı ve metastazı kolaylaştıran ekstraselüler matris modifıye eden enzimler ve endüktif olan tümör mikro çevreye biyoaktif moleküller sağlayarak çoklu damgalama özelliklerine katkıda bulunabilir. EMT ve diğer damgalama kolaylaştırıcı programların etkinleştirilmesine yol açan sinyaller üretebilir.

İltihaplanma bazı durumlarda neoplastik ilerlemenin en erken evrelerinde belirgindir ve başlangıçtaki neoplazilerin gelişmesini tam donanımlı kanserlere teşvik etme kabiliyetine sahiptir İlaveten, inflamatuvar hücreler, yakındaki kanser hücreleri için aktif olarak mutajenik olan kimyasalların, özellikle de reaktif oksijen türlerini serbest bırakarak, genetik gelişimlerini artmış kötü durumlara doğru hızlandırır.Bu nedenle, iltihaplanma, çekirdek damgalama özelliklerinin edinilmesine katkıları için geçerli bir özellik olarak düşünülebilir. Bu etkinleştirme özelliğinden sorumlu hücreler, tümör mikrobiyolojisi üzerinde aşağıdaki bölümde açıklanmaktadır.

31.) Ortaya Çıkan Bir Özellik: Enerji Metabolizmasını Yeniden Programlamak

Neoplastik hastalığın özünü temsil eden kronik ve sıklıkla kontrol edilemeyen hücre proliferasyonu sadece hücre çoğalmasının kontrolünü değil, aynı zamanda hücre büyümesini ve bölünmesini hızlandırmak için enerji metabolizmasının ayarlanmasını da içerir. Aerobik şartlar altında, normal hücreler glikozu işlemden geçirir, önce sitozolde glikoliz ile ve daha sonra da mitokondride karbondioksite dönüşür; Anaerobik koşullar altında glikoliz tercih edilir ve nispeten az miktarda piruvat oksijen tüketen mitokondriye gönderilir.

OttoWarburg, ilk olarak kanser hücresi enerji metabolizmasının anormal bir karakteristiğini gözlemledi: oksijen varlığında bile, kanser hücreleri glikoz metabolizmasını yeniden programlayabilir ve böylece enerji üretimini enerji metabolizmasını büyük ölçüde glikoliz ile sınırlandırır;  yani ” aerobik glikoliz ‘ ile.

Kanser hücrelerindeki bu metabolik anahtarın(olayın) varlığı, önümüzdeki yıllarda doğrulanmıştır. Böyle yeniden programlanan enerji metabolizması, görünüşte akılalmazdır(mantıksızdır), çünkü kanser hücreleri, mitokondriyal oksidatif fosforilasyona gore glikoliz tarafından sağlanan ATP üretiminin 18 kat daha düşük verimliliğini telafi etmelidir. Bunu kısmen glikoz taşıyıcılarını, özellikle de GLUT1’i yukarı regüle ederek gerçekleştirir ve bu da glikozun sitoplazmaya aktarılmasını önemli ölçüde artırır (Jones ve Thompson, 2009; DeBerardinis ve ark., 2008; Hsu ve Sabatini, 2008).

Gerçek hayatta, glukozun belirgin şekilde artması ve kullanımı, birçok insanda tümör tipinde belgelenmiştir, çoğu, raportör olarak radyoaktif işaretli bir glikoz (18F-florodeoksiglukoz, FDG) radyo-işaretli analogu ile pozitif emisyon glikoz tutulumunu (PET) kullanarak pozitif bir şekilde glikoz alımını göstermektedir.

Glikolitik akıtmanın, aktive edilmiş onkogenler (örn., RAS, MYC) ve mutant tümör baskılayıcıları (örn., TP53) ile ilişkili olduğu gösterilmiştir, ki bu, tümör hücrelerindeki değişimler, esas olarak, hücre çoğalmasının ayırt edici özelliklerinin sağlanmasında yararlarından dolayı seçilmişlerdir.

Sitostatik kontroller ve apoptozun zayıflaması. Glikolize olan bu bağımlılık, birçok tümörde çalışan hipoksik koşullar altında daha fazla vurgulanabilir: hipoksi yanıt sistemi, glikoz taşıyıcılarını ve glikolitik yolun çoklu enzimlerini yukarı regüle etmek için pleiotropik olarak etki eder. Bu nedenle, hem Rasonkoprotein hem de hipoksi, bağımsız olarak, glikolizi yukarı regüle eden HIF1α ve HIF2α transkripsiyon faktörlerinin seviyelerini arttırabilir.

Kanser hücrelerindeki glikolitik anahtarın işlevsel bir mantığı, mitokondriyaloksidatiffosforilasyona göre glikoliz ile ATP üretmenin nispeten zayıf verimi göz önüne alındığında, zorlayıcı olmuştur.

Uzun süredir unutulmuş ve yakın zamanda yenilenmiş ve rafine edilmiş bir hipoteze göre, artan glikoliz, glikolitik ara ürünlerin, nükleosidler ve amino asitler üretenler de dahil olmak üzere çeşitli biyosentetik yollara yönlendirilmesine izin verir; Bu, yeni hücrelerin birleştirilmesi için gerekli makromoleküllerin ve organellerinbiyosentezini kolaylaştırır. Dahası, Warburg benzeri metabolizma, birçok hızlı bölünen embriyonik dokularda mevcut görünmektedir, bir kez daha aktif hücre proliferasyonu için gerekli olan büyük ölçekli biyosentetik programların desteklenmesinde bir rol olduğunu düşündürmektedir.

İlginç bir şekilde, bazı tümörlerin, enerji üreten yollarında farklı olan iki alt hücre popülasyonu içerdiği bulunmuştur. Bir alt popülasyon, laktat salgılayan glikoz bağımlı (“Warburg etkisi”) hücrelerden oluşur, oysa ikinci alt popülasyonun hücreleri, ana enerji kaynağı olarak komşuları tarafından üretilen laktatı tercih etmekte ve kullanmaktadır, bu da sitrik asit döngüsünün bir kısmını kullanmaktadır. öyleyse (Kennedy ve Dewhirst, 2010; Feron, 2009; Semenza, 2008).

Bu iki popülasyon açıkça simbiyotik olarak işlev görür: hipoksik kanser hücreleri yakıt için glikoza bağımlıdır ve daha iyi oksijenli kardeşleri tarafından yakıt olarak ithal edilen ve tercihen yakıt olarak kullanılan atık olarak laktat salgılar.

Bu provokatif intratümöralsimbiyozmodunun henüz genellenmemesine rağmen, laktat-salgılayan ve laktat-kullanan hücreler ile tümör büyümesini arttırmak arasındaki işbirliği, aslında tümörlerin bir buluşu değildir, daha ziyade normal bir fizyolojik mekanizmanın koopsiyonunu yansıtır kasta çalışan bir kişi (Kennedy ve Dewhirst, 2010; Feron, 2009; Semenza, 2008).

Ek olarak, normoksidenhipoksiye kadar değişen oksijenasyonun, tümörlerde statik olması gerekmediği, bunun yerine muhtemelen tümörün dengesizliği ve kaotik organizasyonu nedeniyle geçici ve bölgesel olarak dalgalanma olduğu (Hardee ve ark., 2009) ortaya çıkmaktadır. ilişkili yeni damar sistemi.

Değişen enerji metabolizması, kanser hücrelerinde, kanser belirtileri olarak kabul edilen diğer kanserle ilişkili özelliklerin çoğu kadar yaygın olduğu kanıtlanmıştır.

Bu gerçekleşme, hücresel enerji metabolizmasının deregüle edilmesinin bu nedenle altı iyi kurulmuş çekirdek özellik olarak temel olan kanser hücrelerinin temel bir ayırt edici özelliği olup olmadığı sorusunu gündeme getirmektedir.

Aslında, enerji metabolizmasının yeniden yönlendirilmesi, büyük ölçüde, kanserin temel ayırt edici özelliklerinin programlanmasında yer alan proteinler tarafından düzenlenmektedir.

Bu şekilde bakıldığında, aerobik glikoliz, proliferasyon indükleyici onkojenler tarafından programlanan basit bir fenotiptir.

İlginç bir şekilde, glioma ve diğer insan tümörlerinde, izositratdehidrojenaz 1/2 (IDH) enzimlerindeki aktive edici (işlev kazanımı) mutasyonlar bildirilmiştir.

Bu mutasyonların, enerji metabolizmasını değiştirme yetenekleri nedeniyle klonal olarak seçildiği kanıtlanmasına rağmen, aktivitelerini, yükseltilmiş oksidasyon ve HIF-1 transkripsiyon faktörlerinin stabilitesi ile ilişkilendiren karıştırıcı veriler vardır ve bu da genom stabilitesini ve anjiyogenez / invazyonu etkileyebilir.

Sırasıyla, fenotipik sınır çizgilerini bulanıklaştırır. Bu nedenle, şu anda, yeniden programlanmış enerji metabolizmasının ortaya çıkmakta olan bir izleyici olarak tanımlanması, hem belirgin önemi hem de işlevsel bağımsızlığını çekirdek özelliklerinden koruyan çözümlenmemiş konuları vurgulamak için en uygun görünmektedir.

32.) Ortaya Çıkan Bir Özellik: İmmün Yıkımdan Kaçınma

İkinci çözümlenmemiş tümör oluşumunu çevreleyen konu, immün sistemde veya mikrometastas ve tümörün son evresi, neoplazi başlangıcının ilerlemesi ve oluşumun yok edilmesidir.

Uzun süredir devam eden immün sürveyans (denetim) teorisi, bu hücre ve dokuları sürekli uyarılmış immün sistemle gözlenmektedir. Böylece immün denetim başlangıçtaki kanser hücrelerinden ve dolayısıyla doğan tümörlerin büyük çoğunluğunu tanır ve ortadan kaldırır.

Bu mantığa göre katı tümörler bir şekilde immün sistemin çeşitli kollarla tespit edilmekten kaçmış veya immünolojik öldürmeyi sınırlandırarak eradikasyondan (kökünü kurutma) kaçınılabilir.

  • Tümörlerin immünolojik gözlemdeki eksikliklerin rolü; immün sistemi baskılanmış kişilerde bazı kanserlerin çarpıcı artışlarıyla doğrulanmıştır. (Vajdic ve Van Leeuwen,2009)
  • Bununla birlikte bunların çoğu virüsle indüklenebilen kanserlerdir. Bu da efekte olmuş kişilerden bu kanser sınıfının kontrolünün çoğunun virüs bulaşmış hücrelerin ortadan kaldırılması yoluyla viral yükün azaltılmasına bağlı olduğu düşünülmektedir.
  • Bu nedenle etiyolojinin (kanser nedenlerini araştıran bilim kolu) bu gözlemlerin immün sistemin viral olmayan tümörlerin >%80’inin oluşumunu sınırlamadaki olası rolü üzerine çok az ışık tuttuğu görülmektedir. Bununla birlikte son yıllarda hem genetik olarak tasarlanmış farelerden hem de klinik epidemiyolojiden  (salgın hastalıkları  ve tedavilerini inceleyen bilim dalı ) gelen artan kanıtlar bağışıklık sisteminin en azından virüs kaynaklı olmayan kanserlerin bazı formlarında tümör oluşumu ve ilerlemesi için önemli bir engel olarak çalıştığını önermektedir.

Genetik olarak immün sistemin çeşitli bileşenleri için yetersiz olduğu düşünülen fareler, kanserojen kaynaklı tümörlerin gelişimi açısından değerlendirildiğinde tümörlerin immün yetersiz farelerde bağışıklık yeterlilikte kontrollere göre daha sık ortaya çıktığı ve daha hızlı büyüdüğü gözlemlendi.

Özellikle CD8 + sitotoksik T lenfositlerin (CTL’ler) CD4 + Th1 yardımcı T hücrelerinin veya doğal katil (NK) hücrelerin gelişimi veya işlevindeki eksikliklerin her biri tümör insidansında (görülme sıklığı)  gözle görülür artışlara yol açtı.

Üstelik  hem T hücrelerinde hem de NK hücrelerinde kombine immün yetmezlikleri olan fareler kanser gelişimine daha duyarlıydı. Sonuçlar en azından bazı deneysel modellerde bağışıklık sisteminin doğal ve uyaran hücresel kolların bağışıklık gözetimine önemli ölçüde katkıda bulunabildiğini ve bu nedenle tümörün ortadan kaldırılmasının mümkün olduğunu gösterdi.

  • Buna ek olarak; yapılan tranplantasyon (nakil) deneyleri bağışıklık eksikliği olan farelerde başlangıçta ortaya çıkan kanser hücrelerinin, bağışıklık kazandıran konakçılardaki ikincil tümörleri başlatmada genellikle verimsiz olduğunu ortaya koyarken ; bağışıklık yeterlilikte farelerde ortaya çıkan tümörlerden kaynaklanan kanser hücreleri her iki tip konakçıya nakledilen tümörleri başlatmada eşit derece etkilidir.
  • Bu tür davranışlar şu şekilde yorumlanmıştır: Yüksek immünojenik (bağışıklık sağlayıcı) kanser hücre klonları, immün sistemi oluşturan konakçılarda rutin olarak ortadan kaldırılmaktadır.
  • Bu süreç ‘immüno düzenleyici (bağışıklık kazandırma) olarak adlandırılır.
  • Katı tümörleri büyütmek ve üretmek için sadece zayıf şekilde immünojenik varyantların geride kalması, böylelikler zayıf derecede  immünojenik hücreler bundan sonra hem bağışıklık yetersizliği hem de bağışık yeterlilikte konakçılara kolonize edilebilir. Tersine, bağışıklık yetersiz konakçılarda ortaya çıktığı zaman immünojenik kanser hücreleri seçici olarak tükenmez ve bunun yerine zayıf bağışıklık kazanmış karşılıklarıyla birlikte başarılı olabilirler.
  • Böyle düzenlenmemiş tümör hücreleri sinojenik (genetik olarak özdeş) alıcılardan transplante edildiğinde immünojenik kanser hücreleri ikincil konakçılardaki immün sistem bileşenleriyle ilk kez karşılaştıklarında reddedilir.
  • (Bu özel deneyde bu tür tümörleri indüklemek için kullanılan kimyasal karsinojenlerin özellikle immünolojik olan kanser hücrelerini üretmeye eğilimli olup olmadığı sorusu cevapsıdır.)

Klinik epidemiyoloji insan kanserinin bazı formlarında var olan antitümöral immün yanıtları da desteklemektedir.

Örneğin CTL’ler ve NK hücreleri ile yoğun şekilde infiltre olan (tutulan) kolon ve yumurtalık tümörleri olan hastalar, böylesi bol miktarda katil lenfositten yoksun olanlara göre daha iyi bir prognoza (hastalığın seyrine) sahiptirler.

Diğer kanserler için olan bu durum düşündürücüdür ancak daha az zorlayıcıdır ve devam eden araştırmaların konusudur.

Ek olarak bağışıklık sistemine bastırılmış organ nakli yapılan bazı alıcıların donörlaşmış kanserler geliştirdikleri gözlemlenmiştir. Bu da görünüşte tümörsüz vericilerde kanser hücrelerinin uyku modunda tamamen işlevsel bir bağışıklık sistemi ile kontrol altında tutulduğunu düşündürmektedir.

Yine de kronik olarak immün baskılanmış hastaların epidemiyolojisi yukarıda belirtildiği gibi nonviral insan kanserinin başlıca formlarının önemli oranda artmış insidanslarını  göstermemektedir.

Bu tümör gelişimine ve progresyonuna (ilerlemesine) etkili bir engel olarak immün denetimin önemine karşı bir görüş olarak alınabilir.

Bununla birlikte HIV ve farmakolojik olarak immün baskılamış hastaların T ve B hücre bölmelerinde ağırlıklı olarak immün yetmezliği olduğunu unutmayın.

  • Gerçekte kanser immünolojisinin yukarıdaki tartışmaları tümör konak immünolojik etkileşimlerini basitleştirir; çünkü oldukça immünojenik kanser hücreleri bağışıklık sisteminin imha edilmesini önlemek için gönderilen bağışıklık sisteminin bileşenlerini devre dışı bırakarak bağışıklık yıkımından kaçabilir.
  • Örneğin kanser hücreleri TGF-b veya diğer bağışıklık bastırıcı faktörleri sağlayarak sızıntı yapan CTL’leri ve NK hücrelerini etkisiz hale getirebilir.
  • Düzenleyici T hücreleri (Tregler) ve miyeloidden türetilen süpresör hücreleri (MDSC’ler) de dahil olmak üzere aktif immünosüpresif  (bağışıklık sisteminin baskılanmasını sağlayan) olan inflamatuar hücrelerin alınması yoluyla daha ince mekanizmalar çalışır.
  • Her ikiside sitotoksik lenfositlerin etkilerini bastırabilir.

Bu düşünceler, insanlarda tümör oluşumu ve ilerlemesinde önemli bir engel oluşturan antitümör bağışıklığın ilkel gösterimlerinden yola çıkarak bağışıklık yıkımından kaçınmayı otaya çıkan yeni bir özellik olarak sunuyoruz.

33.) Tümör Mikro Çevresi

Son on yılda tümörler, karmaşıklığı normal sağlıklı dokulara yaklaşan ve hatta aşabilen organlar olarak giderek daha fazla tanınmaktadır. Bu açıdan bakıldığında, bir tümör biyolojisi tek tek özel hücre tipleri üzerinde araştırma yapabilir ve aynı zamanda da çok basamaklı tümör oluşumunu inceleyebilir. Bu tasvir, tümörün daha önceki, indirgeyici bakış açısıyla, tüm biyolojisinin bu hücrelerin özerk özelliklerini aydınlatarak anlaşılacağı nispeten homojen kanser hücrelerinin bir araya gelmesinden başka bir şey değildir. Burada, birçok tümörün biyolojisine önemli derecede katkıda bulunduğu bilinen bir dizi hücre türünü sıralayıp, bireysel ve kolektif işlevlerini kontrol eden düzenleyici sinyalleri tartışıyoruz. Bu gözlemlerin çoğu, neoplastik epitel hücrelerinin, tümör ile ilişkili stromayı oluşturan mezenkimal hücrelerden açıkça farklı bir bölüm (parankim) oluşturduğu karsinomların çalışmasından kaynaklanmaktadır.

34.) Kanser Hücreleri ve Kanser Kök Hücreleri

Kanser hücreleri hastalığın temelini oluşturur; kanseri genetik bir hastalık olarak tanımlayan onkojenik ve tümör süpresör mutasyonları taşıyan tümörleri başlatır ve tümör ilerlemesine öncülük eder. Geleneksel olarak, tümörlerdeki kanser hücreleri, artmış genetik istikrarsızlıktan oluşan hiperproliferasyonun farklı klonal alt popülasyonları oluşturduğu sırada, tümör ilerlemesi sırasında nispeten geç olana kadar makul homojen hücre popülasyonları olarak tasvir edilmiştir. Bu tür klonal heterojenliği yansıtan bir çok insan tümörü, çeşitli derecelerde farklılaşma, çoğalma, vaskülarite, inflamasyon ve / veya invazivlik ile sınırlanan bölgeleri içeren histopatolojik olarak çeşitlidir. Bununla birlikte, son yıllarda,

Kanıtlar hala parçalanmış olmasına rağmen, CSC’ler, bol miktarda bolluk ile var olsalar dahi, çoğunun değilse de çoğu kişinin ortak bir bileşenini teşkil edebilirler. CSC’ler operasyonel olarak alıcı tümör farelerine yeni tümörleri etkili bir şekilde tohumlamak için becerileri ile tanımlanır. Bu işlevsel tanım genellikle, orijinal dokudaki normal kök hücreler tarafından da ifade edilen belirteçlerin CSC’lerinde ekspresyonun eklenmesi ile tamamlanmaktadır.

CSC’ler başlangıçta hematopoietik malignitelerin patogenezinde rol oynamışlardır ve daha sonra katı tümörlerde, özellikle göğüs kanseri ve nöroektodermal tümörlerde tespit edilmiştir. Kanser hücrelerinin görüntülenen hücre yüzeyi işaretleyicileri temelinde parçalanması, immün yetmezlikli farelerde implantasyon üzerine yeni tümörleri tohumlamak için, büyük çoğunluğu oluşturan popülasyonlara kıyasla büyük ölçüde geliştirilmiş bir yeteneği olan neoplastik hücrelerin alt popülasyonlarını vermiştir. Bu sıklıkla ender görülen tümör başlatan hücreler, bazı normal doku kök hücre popülasyonları ile transkripsiyonel profilleri paylaştıklarını ve bunların kök benzeri olarak motive olduklarını kanıtladı.

Katı tümör içinde KKS’lerin kökeni açıklığa kavuşmamıştır ve gerçekten de bir tümör tipinden diğerine değişebilir. Bazı tümörlerde, normal doku kök hücreleri, CSC üretmek için kanserojen transformasyona uğrayan orijinli hücreler görevi görebilir; Diğer taraftan, kısmen farklılaşmış transit büyütücü hücreler, aynı zamanda öncü hücreler olarak da adlandırılırlar, bundan sonra daha kök benzeri karakteri varsayarak ilk onkojenik dönüşüme uğrayabilirler. Primer tümörler oluştuktan sonra, CSCler, normal meslektaşları gibi kendi kendine yenilenebilir, daha farklı türevler üretebilir; neoplastik CSC’lerde bu torun hücreleri birçok tümörün büyük bir kısmını oluştururlar. Gittikçe neoplastik kök hücrelerin birden fazla farklı sınıfının başlangıç ​​aşamasında ve sonrasında tümörlerin çok basamaklı ilerlemesinde olup olmadığı,

Yakın tarihli araştırmalar, yukarıda anılan EMT transdiferensiyasyon programı ile CSC özelliklerinin edinilmesini birbiriyle ilişkilendirmiştir. Bazı model sistemlerde bu programın başlatılması, kendini yenileme kabiliyeti ve hem normal hem de kanserli kök hücrelerle ilişkili antijenik fenotipler de dahil olmak üzere kök hücrelerin tanımlayıcı özelliklerinin çoğunu indükleyebilir. Bu uyum, EMT programının kanser hücrelerinin fiziksel olarak primer tümörlerden yayılmasını sağlamamasını değil, aynı zamanda bu tür hücrelere, yayılma alanlarındaki daha sonraki klonal genişlemeleri için çok önemli olan kendine yenilenme kabiliyetini kazandırabileceğini ileri sürmektedir. Genelleştirilirse, bu bağlantı önemli bir kazanım hipotezini ortaya çıkarmaktadır: bir EMT’yi tetikleyen heterotipik sinyaller, örneğin aktive edilmiş iltihaplı bir stroma tarafından salınan sinyaller CSC’lerin oluşturulmasında ve korunmasında da önemli olabilir.

Artan miktarda insan tümörünün, farelere ksenon-transplantasyon üzerine verimli tümör başlatma kabiliyetleri ile operasyonel olarak tanımlanan CSC’lerin özelliklerine sahip alt popülasyonlar içerdiği rapor edilmiştir. Bununla birlikte, neoplastik hücrelerin belirgin bir fenotipik alt sınıfı olarak CSC’lerin önemi, tartışılan bir konu olmaya devam etmektedir ve bunların tümörlerin içinde nadir görülmesi de vardır. Nitekim, tümörlerde işlev gören fenotipik plastisitenin, CSC’ler ile non-CSC’ler arasında çift yönlü karşılıklı dönüştürme üretebileceği, dolayısıyla CSC’lerin göreceli bolluğunda dinamik bir değişime neden olduğu akla yatkındır. Bu tür esneklik prevelansının kesin ölçümünü zorlaştırabilir. Benzer plastiklik, tersine çevrilebilir EMT programında zaten yer almaktadır.

Bu karmaşıklıklara rağmen, bu tümör heterojenitesinin yeni boyutunun başarılı kanser tedavileri için önemli etkileri olduğu açıktır. Çeşitli tümör türlerinde artan kanıt, CSC özelliklerine sahip hücrelerin, yaygın olarak kullanılan çeşitli kemoterapötik tedavilere daha dirençli olduğunu ortaya koymaktadır. Onların ısrarı, insan katı tümörlerin radyasyon ve çeşitli kemoterapi formlarıyla görünüşte başarılı bir şekilde damar genişletilmesinin ardından neredeyse kaçınılmaz olan hastalık rekürrensini açıklamaya yardımcı olabilir. Nitekim CSCler, tümör uyuşmazlığının bazı formlarının altında yatan kanser hücrelerinin cerrahi rezeksiyon veya radyo / kemoterapiden sonra yıllarca hatta on yıllarca ayakta kalabildiklerini, ancak aniden patlayarak hayati tehlike oluşturan hastalık oluşturduğunu ispatlayabilir. Bu nedenle, CSCler terapötik öldürmeye karşı daha dirençli oldukları ve aynı zamanda terapi durdurulduktan sonra bir tümör rejenere etme kabiliyetine sahip oldukları için çift tehdit oluşturabilirler.

CSC durumunda örtülü olan bu fenotipik plastisite, çeşitli şekillerde toplam tümör büyümesini destekleyen bir tümör içindeki işlevsel olarak farklı alt popülasyonların oluşumunu da sağlayabilir. Örneğin, bir EMT, bazı tümörlerde kanserle ilişkili fibroblastların (CAF’lerin) görevlerini üstlenebilecek mezenkimal, fibroblast benzeri kanser hücrelerine epitelyal karsinom hücrelerini dönüştürür. Dikkat çekici bir şekilde, birkaç yeni rapor, glioblastoma hücrelerinin (veya muhtemelen bunlarla bağlantılı CSC alt popülasyonlarının), tümör ile ilişkili bir neovaskülatür oluşturmak için iyi niyetli konaktan türeyen endotel hücrelerinin yerine geçebilen endotel benzeri hücrelere transdiferiferatif olabilme yeteneğini belgelemektedir. Buna benzer gözlemler, bazı tümörlerin kendi kanser hücrelerinin bazılarını işlevlerini yerine getirmek için işe alınan konukçu hücrelere güvenmek yerine stromal hücre tipleri üretmek için çeşitli metamorfozlara uğratarak stromal desteğe kavuşabileceğini göstermektedir.

Tümörlerde CSC’lerin ve biyolojik plastisitenin keşfi, bir tümör içindeki tek, genetik olarak homojen bir hücre popülasyonunun, farklı ayırma hallerinde bulunan hücrelerin varlığına bağlı olarak fenotipik olarak heterojen olabileceğini gösterir. Bununla birlikte, eşit derecede fenotipik değişkenlik kaynağı, kanser ilerlemesi devam ettiği sürece biriken bir tümör içindeki genetik heterojeniteden kaynaklanabilir. Bu nedenle, tümör progresyonunun sonraki aşamalarında artan genetik istikrarsızlık, Darwinci seçilim sürecinden çok uzak genetik çeşitliliğe neden olabilir, bu da genetik açıdan farklı alt popülasyonları elimine edebileceğinden çok daha hızlı üretir.

Bu düşünce, DNA ve RNA sekanslama teknolojisinde yeni gelişmeler nedeniyle pratik hale gelen tümör hücresi genomlarının derinlemesine dizi analizi ile giderek desteklenmektedir. Bu nedenle, aynı tümörün farklı bölümlerinden mikrodizi edilen kanserli hücrelerin genom diziliminin dizilişi, intratümöral genetik heterojenliği çarpıcı bir şekilde ortaya koymuştur. Bu genetik çeşitliliğin bazıları, bireysel insan tümörleri içerisinde uzun zamandır kabul görmüş histolojik heterojeniteye yansıyabilir. Alternatif olarak, bu genetik çeşitlendirme, yukarıda tarif edildiği gibi genel tümör büyümesinin ortak fayda sağlayacak ayrı, tamamlayıcı yeteneklere katkıda bulunan kanser hücrelerinin alt popülasyonlarını üreten fonksiyonel uzmanlaşmayı sağlayabilir.

35.) Endotel hücreler

Tümörler içindeki hücresel heterojenliğin çoğu stromal bölümlerinde bulunur. Stromal bileşenler arasında öne çıkan, tümörle ilişkili damar sistemini oluşturan hücrelerdir.

Arterleri, damarları ve kılcal damarları oluşturan endotel hücrelerin gelişimi, farklılaşması ve homeostazisi mekanizmaları, 2000 yılında zaten iyi anlaşılmıştır. Bu yüzden de, yeni endotel hücreleri harekete geçiren ve onları yeni kan damarları inşa etmelerine olanak tanıyan bir hücre biyolojisi programına girmelerine neden olan ‘‘ anjiyojenik anahtar ” kavramı vardır. Son on yılda, endotel hücreler tarafından görüntülenen sinyal iletici reseptörlerin ligandlarını içeren birbirine bağlı bir sinyalleşme ağı, zaten belirgin olan VEGF, anjiyopoietin ve FGF sinyallerine eklenmiştir. Yeni karakterize edilen bu yollar, gelişimsel ve tümör ile ilişkili anjiyogenezde işlevsel olarak rol oynamakta ve endotel hücre fenotiplerinin karmaşık düzenlenişini göstermektedir.

Diğer araştırma alanları, tümörle ilişkili endotel hücrelerin ayırt edici gen ekspresyon profillerini açığa çıkarmakta ve normal ve tümör endotel hücrelerinin lümenal yüzeylerinde görüntülenen hücre yüzeyi belirteçlerini tanımlamaktadır. Sinyalizasyondaki, transkriptome(farkli hucrelerde farkli zamanlarda ve farkli kosullarda sentezlenen mrna) profillerinde ve vasküler ‘‘ ZIP kodları(alan kodu) ’içindeki farklılıklar, normal endotel hücrelerin tümörle ilişkili endotel hücrelere dönüşmesini anlamak için önemli olacaktır. Bu bilgi, sırayla, tümörle ilişkili endotel hücreleri seçici olarak hedeflemek için bu farklılıkları kullanan yeni terapiler geliştirme fırsatlarına yol açabilir. Genel dolaşımın endotel hücreleri ile yakından ilişkili lenfatik damarlar oluşturanlardır. Tümör ilişkili stromadaki rolleri, özellikle tümör büyümesini desteklemede, iyi anlaşılmamıştır. Aslında, katı tümörler içinde yüksek interstisyel basınç nedeniyle, intratümöral lenfatik damarlar tipik olarak çöktürülür ve işlevsizdir; bunun tersine, genellikle, tümörlerin periferlerinde ve kanser hücrelerinin istila ettiği komşu normal dokularda fonksiyonel, aktif olarak büyüyen(‘‘ lenfanjiyojenik”) lenfatik damarlar vardır.

36.) Perisitler

Daha önce belirtildiği gibi, perisitler, kan damarlarının endotelyal tüpünün etrafına sarkan parmak benzeri çıkıntılara sahip özel bir mezenkimal hücre tipini (düz kas hücreleri ile ilişkili) temsil eder. Normal dokularda, perisitlerin normal hareketsiz endotele parakrin destek sinyalleri sağladığı bilinmektedir. Örneğin, perisitler tarafından salgılanan Ang-1, endotel hücrelerin yüzeyi üzerinde ifade edilen Tie2 reseptörleri tarafından alınan antiproliferatif (çoğalım önleyici ) stabilizasyon sinyallerini taşır; Bazı perisitler de endotelyal homeostazda trofik bir fonksiyona hizmet eden düşük VEGF seviyeleri üretirler. Perisitler ayrıca, hem perisitleri hem de endotel hücreleri bağlayan ve damar duvarlarının kan akışının hidrostatik basıncına dayanmasına yardımcı olan vasküler taban zarını sentezlemek için endotel hücrelerle işbirliği yapar. İşe alımın ve perisitlerin birlikteliğinin genetik ve farmakolojik pertürbasyonu, bu hücrelerin tümör endotelini desteklemede fonksiyonel önemini göstermiştir. Örneğin, tümör perisitleri ve kemik iliğinden türetilmiş perisit progenitörleri tarafından eksprese edilen PDGF reseptörü aracılığıyla sinyallemenin farmakolojik inhibisyonu, vasküler bütünlüğü ve işlevi destabilize eden tümör damarlarının azalmış perisit kaplaması ile sonuçlanır; İlginç olarak ve tersine, normal damarların perisitleri, normal sakin ve tümör vaskülatürünün düzenlenmesindeki farklılıklara bir başka örnek sağlayan, bu farmakolojik bozulmaya eğilimli değildir. Hala tam olarak kanıtlanabilecek ilgi çekici bir hipotez, vaskülatürlerinin zayıf perisit kapsamına sahip olan tümörlerin, kanser hücresi intravasasyonunun dolaşım sistemine girmesine daha eğilimli olabilmesi ve böylece hematojen yayılmanın mümkün olmasıdır.

37.) Kanserle İlişkili Fibroblastlar

Fibroblastlar, birçok durumda tümör stromasının preponderant hücre popülasyonunu oluşturan karsinomların spektrumu boyunca çeşitli oranlarda bulunur. “Kanserle ilişkili fibroblast” terimi en az iki farklı hücre türünü içerir: (1) fibroblastlara benzerlik gösteren, çoğu normal epiteli destekleyen yapısal temel oluşturan hücreler ve dokular (2) Biyolojik rolleri ve özellikleri dokudan türetilmiş fibroblastlara göre belirgin farklılık gösteren miyofibroblastlar. Miyofibroblastlar’da düz kas aktin ekspresyonu ile

tanımlanabilir(SMA).Karaciğer ve pankreas gibi bazı dokular, SMA ifade eden hücrelerin kayda değer sayıda içermesine rağmen, çoğu sağlıklı epitel dokusunda nadirdirler. Miyofibroblastlar, yaralarda geçici olarak artmaktadır ve ayrıca kronik iltihaplanma bölgelerinde de bulunmaktadır. Doku onarımı için faydalı olsalar da, miyofibroblastlar, kronik enflamasyonda sorunludur, akciğer, böbrek ve karaciğer gibi dokularda gözlenen patolojik fibrozise katkıda bulunurlar. İşlenmiş miyofibroblastlar ve normal dokudan türetilmiş fibroblastik hücrelerin yeniden programlanmış varyantlarının, özellikle kanser hücresi proliferasyonu, anjiyogenez ve invazyon ve metastaz gibi tümör fenotiplerini arttırdığı gösterilmiştir; tümöre bağlı aktivitelerinin büyük ölçüde, kanser hücreleri ile karıştırılmış kanserle ilişkili fibroblastların farelere transplantasyonu ve son zamanlarda tümöre yatkın farelerde işlevlerinin genetik ve farmakolojik pertürbasyonları ile tanımlanmıştır. Çeşitli hücre dışı matris bileşenleri salgıladıkları için, kansere bağlı fibroblastlar, birçok gelişmiş karsinomu karakterize eden desmoplastik stroma oluşumunda rol oynamaktadır. Kanser ilişkili fibroblastların alt tiplerinin tümör patogenezine katkıda bulunan fonksiyonların tam spektrumu açıklığa kavuşturulmalıdır.

38.) Bağışıklık İnflamatuar Hücreleri

Yukarıda da tartışıldığı gibi, bağışıklık sisteminin hücrelerine sızması giderek tümörlerin jenerik bileşenleri olarak kabul edilir. Bu inflamatuar hücreler birbiriyle çelişen yollarla çalışır: her ikisi de tümör antagonize ve tümör destekli lökositler olabilir, tüm neoplastik lezyonlarda olmasa bile çeşitli oranlarda bulunur.  Tümör-antagonize CTL ve NK hücrelerinin varlığı işlevsel olarak bağışıklık hücrelerinin sıklığına rağmen şaşırtıcı değildir, Hallmark yeteneklerini geliştirmek büyük ölçüde beklenmedikti.

1990’ların sonunda sızmanın birikmeye başladığı kanısına varıldı. Neoplastik dokuların bağışıklık sistemi hücreleri tarafından sunulması, belki de tümör ilerlemesini ilerletmek için kontrendikedir. Böyle iş, kavramsal köklerini sitelerin ilişkilendirilmesine kadar takip etti tümör oluşumu ile kronik inflamasyon ve gözlem bu tümörler asla iyileşmeyen yaralar olarak tasvir edilebilir. Sırasında normal yara iyileşmesi ve enfeksiyonları, bağışıklık sistemi iltihabı Hücreler geçici olarak görünür ve daha sonra, ortadan kaybolur kronik inflamasyon bölgelerinde süreklilikleri, onların varlığı çeşitli doku patolojileri ile ilişkilendirilmiştir fibrozis, anormal anjiyogenez ve neoplazi.

Son on yılda, ilgili genlerin manipülasyonu çeşitli bağışıklık hücresinin tayin veya efektör fonksiyonları bu tür hücrelerin farmakolojik inhibitörleri ile birlikte veya onların işlevleri, çeşitli ve kritik rolleri oynamalarını gösterdi tümör oluşumunu teşvik eder. Tümörü teşvik eden liste inflamatuar hücreler şimdi makrofaj alt tiplerini, mast içerir hücreler ve nötrofillerin yanı sıra T ve B lenfositleri.

Bu tür çalışmalar, giderek artan bir sinyal molekülleri listesi oluşturuyor onların efektörleri olarak işlev gören inflamatuar hücreler tarafından salınan tümör destekleyici eylemler.  Bunlar tümör büyüme faktörünü içerir EGF, anjiyojenik büyüme faktörü VEGF, diğer proanjiyogenik FGF2, kemokinler ve yükselen sitokinler gibi faktörler inflamatuar durum; ek olarak, bu hücreler üretebilir proanjiyojenik ve / veya proinvazif matriks bozunur enzimler, MMP-9 ve diğer matriks metalloproteinazlar, sistein dahil katepsin proteazları ve heparanaz. . Bunların ifadeleri ile tutarlı çeşitli efektörler, tümör infiltre eden inflamatuar hücreler olmuştur Tümör anjiyogenezini uyarmaya ve uyarmaya yardımcı olmak, uyarmak için kanser hücresi proliferasyonu, onların varlığında tümörlerin marjları, doku invazyonu ve metastatik desteği kanser hücrelerinin yayılması ve tohumlanması.

Tümörde bulunan tamamen farklılaşmış immün hücrelere ek olarak stroma, kısmen farklılaşmış miyeloid progenitörleri tümörlerde tanımlanmıştır. Bu tür hücreler Kemiğin dolaşım hücreleri arasındaki aracıları temsil eder. kemik iliği ve tipik olarak farklılaşmış bağışıklık hücreleri bulunur normal ve iltihaplı dokularda. Önemli olarak, bu progenitörler, Daha farklı türevleri gibi, kanıtlanabilir tümör destekleyici aktivite. Özellikle ilgi alanı, bir sınıf tümör infiltre edici miyeloid hücreler (makrofaj işaretleyici CD11b ve nötrofil işaretleyici Gr1) CTL ve NK hücre aktivitesini bastırdığı gösterilmiştir. bağımsız olarak MDSC olarak tanımlandı.

Bu özellik yükseliyor Bazı miyeloid hücrelerin işe alınma olasılığı olabilir Gelişmekte olan tümör için doğrudan teşvik ederek iki kat faydalıdır aynı zamanda anjiyogenez ve tümör ilerlemesi bağışıklık tahribatından kaçınmak için bir araç vermek.

Her iki tümörün teşvik edici ve varoluşçulu varlığı Tümör-antagonize bağışıklık hücreleri tarafından rasyonalize edilebilir bağışıklık sisteminin çeşitli rollerini çağırmak: Bir El, bağışıklık sistemi özellikle bulaşıcıyı tespit eder ve hedefler destekli bağışıklık yanıtı ile desteklenen ajanlar doğuştan gelen bağışıklık sisteminin hücreleri tarafından. Diğer taraftan doğuştan gelen bağışıklık sistemi yara iyileşmesinde ve temizlikte yer alır ölü hücreler ve hücresel enkaz. Bu özel görevler enflamatuar hücrelerin farklı alt sınıfları ile başarılır, konvansiyonel makrofajlar ve nötrofil sınıfları (adaptif bağışıklığı desteklemede) ve alt sınıfları ‘‘ Alternatif olarak aktive edilmiş ” makrofajlar, nötrofiller ve yara iyileşmesi yapan miyeloid progenitörler ve doku temizliği.

İkincisi bağışıklık hücrelerinin alt tipleri, anjiyojenik, epitelyal ve stromal büyüme faktörleri ve matris-remodeling yara iyileşmesi için gerekli olan enzimler ve desteklenecek ve desteklenecek olan bu hücreler neoplastik progresyon. Benzer şekilde, B ve T alt sınıfları lenfositler işe alım, aktivasyon ve yara iyileşmesinin ve tümörün teşvik edilmesinin devamlılığı makrofajlar ve nötrofiller. Tabii ki, diğer B ve T lenfositlerin alt sınıfları ve doğuştan gelen immün hücre Tipler, gözle görülür tümör öldürme yanıtları oluşturabilir. Çelişen inflamatuar yanıtlar arasındaki denge tümörlerin prognozda etkili olduğunu kanıtlama ihtimali oldukça yüksektir. muhtemelen, bu hücreleri doğru yönlendirmek için tasarlanmış terapilerde tümör yıkımı.

39.) Tümör Stromasının Kök ve Progenitör Hücreleri

Bu tür hücre tiplerinin en bariz rezervuarı. tümör mikroçevresini oluşturan çeşitli stromal hücre tipleri bitişik normal dokudan alınabilir. Ancak son yıllarda Kemik iliği giderek artan şekilde ortaya çıkmıştır tümör ilişkili stromal hücrelerin anahtar kaynağı. Mezenkimal kök ve progenitör hücreler bulunmuştur farklılaşabilecekleri ilikten tümörlere geçiş çeşitli iyi karakterize stromal hücre tiplerine. Bazı Bu yeni gelenler ayrıca farklılaşmamış veya kısmen farklılaşmış devlet farklılaşmış progeny eksikliği.  Stromal hücre tiplerinin kemik iliği kökenleri içinde tümör taşıyan fareler kullanılarak gösterilmiştir Kemik iliği hücreleri ve böylece yayılmış dölleri yeşil flüoresan gibi muhabirlerle seçici olarak etiketlendi protein (GFP). İmmün inflamatuar hücreler uzun süredir daha yakın zamanda kemik iliğinden türediği bilinmektedir perisitler ve kanserle ilişkili çeşitli alt tiplerin progenitörleri Kemik iliği kaynaklı fibroblastlar Kanserin çeşitli fare modellerinde tarif edilmyaygınlık ve fonksiyonel Tümör anjiyogenezinde endotelyal progenitörlerin önemi şu anda çözülmemişiştir.

Birlikte ele alındığında, bu çeşitli kanıtlar belirtilmektedir. tümörle ilişkili stromal hücreler önceden varolan stromal hücrelerin çoğalmasıyla büyüyen tümörler, menşeli yerel kök / progenitör hücrelerin in situ farklılaşması komşu normal dokuda veya kemik alımıyla ilik türevi kök/progenitör hücreler.

40.) Heterotipik Sinyaller Tümör Mikroçevresinin Hücrelerini Düzenler

Kanser hücre biyolojisini düzenleyen hücre içi döngülerin tasvirlerini (Şekil-2), bir tümör içindeki neoplastik ve stromal hücreler ile kollektif olarak diktikleri ve yeniden şekillendirdikleri dinamik hücre dışı matriks arasındaki karmaşık etkileşimleri gösteren benzer diyagramlarla tamamlanmaları gerekecektir. Mikro-çevresel sinyalleşme etkileşim ağının makul ölçüde, eksiksiz ve grafiksel bir tasviri, sinyalleme moleküllerinin ve yolaklarının büyük bir çoğunluğunun tanımlanmaya devam etmesinden ötürü, hâlâ bizim erişimimizin ötesindedir. Bunun yerine, Şekil 5’te üstte bu tür etkileşimlere dair bir ipucu sağlanmaktadır. Bu çok az bilinen örnek, tümör patogenezinde kritik öneme ve dikkat çekici karmaşıklığa sahip bir sinyalleme ağını örneklemeyi amaçlamaktadır. Karmaşıklığın başka bir boyutu bu basit şemada temsil edilmemektedir: hem neoplastik hücreler hem de etraflarındaki stromal hücreler, normal dokuların yüksek dereceli malignitelere dönüşümü sırasında aşamalı olarak değişmektedir. Bu histopatolojik ilerleme, tümör parankimi ve stroma arasındaki heterotipik sinyallemede altta yatan değişiklikleri yansıtmalıdır. Bu kademeli ilerleme, Şekil 5’de gösterildiği gibi, neoplastik hücreler ve destek stromal hücreleri arasındaki ileri ve geri karşılıklı etkileşimlere bağlı olacaktır. Böylece, başlangıçtaki neoplaziler, başlangıçtaki preneoplastik bir stromaya dönüşen stromal hücre tiplerinin işe alınması ve aktive edilmesi ile etkileşime başlar ve bu da karşılık gelen kanser hücrelerinin neoplastik fenotiplerini arttırarak karşılık verir.

Tümör Mikroçevresi

Şekil açıklaması : (Üst) Tümör mikro-ortamını oluşturan çeşitli hücre tiplerinin toplanması ve kolektif olarak katkıları ,sadece bir kaçının gösterildiği karşılıklı heterosiklik sinyalleşme etkileşimleri ile düzenlenir ve sürdürülür.(Alt)Tümör mikroçevresinde üst panelde gösterilen hücre içi sinyalleme  statik değildir;bunun yerine büyümenin altında yatan ve giderek artan agresif fenotipleri taşıyan parankimin ve stromal hücrelerin kanser hücreleri arasındaki karşılıklı sinyalleme etkileşimlerinin bir sonucu olarak tümör ilerlemesi sırasında değişir (inyazyon ve metastaz). Metastatik lezyonlarda yumurtlamaya yatkınlık erken başlayabilir.Normal hücre menşeinin farklılaşma programına, etkilenerek veya onkojenik lezyonlardan başlatılarak başlanabilir.Bazı organ bölgeleri ,metastatik tohumlama ve bazı kanser hücreleri tarafından kolonizasyon için özellikle doğal olan özelliklerin bir sonucu olarak kolonize olabilir. Normal doku ve primer tümörlerin sistemik eyleleriyle belli bir mesafede indüklenebilir. Kanser kök hücreleri primer tümör oluşumunun ve metastazının farklı aşamalarının bazılarında veya hepsinde değişken olarak yer alabilir.

Genetik olarak daha da evrimleşebilen kanser hücreleri yine tomurcuklanan neoplazmaya hizmet etmek için normal stromal hücrelerin yeniden programlanmasını sürdürerek sinyalleri stromaya geri besler; sonuçta tümör stromasından kaynaklanan sinyaller, kanser hücrelerini normal komşu dokulara invazyonla yayılmasına olanak sağlar. Karşılıklı heterotipik sinyallemenin bu modeli, multistep tümör progresyonunun metastazının son aşamasını kapsayacak şekilde genişletilmelidir. Primer tümörlerden salınan dolaşımdaki kanser hücreleri, bu tümörlerin destekleyici stroması tarafından oluşturulan bir mikro ortama bırakılır. Ancak, uzak bir organın içine inildiğinde, bu kanser hücreleri saf, tamamen normal bir doku mikroçevresine maruz kalırlar.

Sonuç olarak, primer tümörler içinde bulunduklarında fenotipini şekillendiren heterotipik sinyallerin birçoğu, tohumlanmış kanser hücrelerinin büyümesine bir engel teşkil eden yayılma bölgelerinde mevcut olmayabilir. Bu nedenle, rektal kanser hücrelerinin, primer tümörde çok adımlı ilerlemeyi tanımlayan stromal hücre etkileşimlerine dönüşmesi, dağılmış kanser hücrelerinin yeni ortaya çıkan organ bölgelerini kolonize etmeye başladıkça uzak dokularda yeniden tekrarlanır. Bu mantık, bazı metastaz vakalarında, diğerlerinde, daha önce de belirtildiği gibi, uygulanmasına rağmen, çeşitli nedenlerden dolayı, bazı doku mikroçevreleri, zaten taze tohumlanmış kanser hücrelerini destekleyebilir; bu tür müsaadeli alanlar “metastatik niş” olarak adlandırılmıştır. Bu terimde dolaylı olarak anlatılan, bu tür sahalarda tohumlanan kanser hücrelerinin, en azından kısmen var olduğundan, destekleyici bir stroma indüklemeye başlaması gerekmeyeceği düşüncesidir. Böyle bir permissivite, doku bölgesi için temel olabilir veya primer tümör tarafından salınan dolaşan faktörler tarafından önceden indüklenebilir.

İndüklenmiş premetastatik nişlerin en iyi belgelenmiş bileşenleri, ECM ve diğer hücre tipleri, farklı metastatik bağlamlarda önemli roller oynamasına rağmen, tümör uyarıcı inflamatuar hücrelerdir. Kanser hücreleri ve bunların destekleyici stroması arasındaki etkileşimlerin sinyalizasyonunun, multistep tümör gelişimi sırasında gelişmesi olasılığı, kanser patogenezinin mekanizmalarının tamamen aydınlatılması amacını açıkça karmaşıklaştırmaktadır. Örneğin, bu gerçek, hayati öneme sahip düzenleyici ağları sıralamaktan ziyade, malign ilerlemeyi düzenlemek için kullanılan sistem biyologlar için zorluklar yaratmaktadır. Dahası, bu dinamik varyasyonların anlaşılmasının, hem birincil hem de metastatik tümörleri başarılı bir şekilde hedeflemek için tasarlanan yeni tedavilerin geliştirilmesi için çok önemli hale gelmesi olası görülmektedir.

41.) Terapötik hedefleme

İnsan kanserlerini tedavi etmek için mekanizmaya dayalı hedefe yönelik tedavilerin getirilmesi, kanser patogenezinin mekanizmalarına ilişkin 30 yıllık olağanüstü bir araştırma sürecinin meyvelerinden biri olarak müjdelendi. Gelişmekte olan veya kliniğe geç getirilen sayısız tedaviyi saymak için burada çaba göstermiyoruz.Bunun yerine, niteliklerini belirleyen ilkelerin açıklamasının şu anda terapötik gelişmeyi bilgilendirmeye nasıl başlayacağını ve gelecekte bunu nasıl yapacağını düşünmekteyiz. Hedeflenen terapötiklerin hızla büyüyen armamentariumu, Şekil 6’da sunulan örneklerde gösterildiği gibi, bir veya daha fazla özellik yeteneği üzerindeki etkilerine göre kategorize edilebilir. Gerçekten de, bu ilaçların gözlemlenen etkinliği, her durumda, belirli bir kabiliyetin geçerliliğini temsil eder: eğer bir kabiliyet tümörlerin biyolojisi için gerçekten önemliyse, o zaman inhibisyonu, tümör büyümesini ve ilerlemesini bozar. Bugüne kadar geliştirilen, nitelikleri-hedefleyici kanser ilaçlarının çoğunun, özel kapasitelerin sağlanmasında, bir şekilde veya başka bir şekilde yer alan spesifik moleküler hedeflere doğru yönlendirildiğini görüyoruz. Bu tür bir etkililik özelliği, bir hedefe karşı inhibe edici aktivite arz ettiği için bir prensip olarak kabul edilir, çünkü prensip olarak, nispeten daha az hedef dışı etki ve dolayısıyla daha az spesifik olmayan toksisiteye sahip olur.

Gerçekte, sonuçta ortaya çıkan klinik yanıtlar genellikle geçici bir durumdur, bunu neredeyse kaçınılmaz relapslar izlemektedir. Artan deneysel kanıtlarla desteklenen bu tarihin bir yorumu, temel ayırt edici özelliklerin her birinin kısmen gereksiz sinyalizasyon yolları tarafından düzenlenmesidir. Sonuç olarak, bir tümördeki bir anahtar yolu inhibe eden hedefe yönelik bir terapötik madde, bir kanser hücresinin tamamen yok edilmemesine neden olur ve bazı kanser hücrelerinin, uygulanan terapinin uyguladığı seçici basınca uygun hale gelinceye kadar, artık bir fonksiyonla hayatta kalmasına izin verir. Mutasyon, epigenetik yeniden programlama veya stromal mikro ortamın yeniden şekillenmesi ile gerçekleştirilebilen bu tür adaptasyon, yenilenebilir tümör büyümesine ve klinik relapsa izin vererek fonksiyonel kabiliyetini yeniden sağlayabilir. Verilen bir ayırt edici özelliği destekleyen paralel sinyal yollarının sayısının sınırlı olması gerektiği göz önüne alındığında, bu destekleyici tüm yolların terapötik olarak hedeflenmesi, böylece adaptif direncin gelişmesinin önlenmesi mümkün olabilir.

Tedaviye yanıt olarak, kanser hücreleri ayrıca belirli bir ayırt edici özelliğe olan bağımlılıklarını azaltabilir, diğerine daha fazla bağımlı olabilir; Bu oldukça farklı bir kazanılmış ilaç direncini temsil eder. Bu kavram, antianjiyojenik tedavilere beklenmedik cevapların yakın zamanda keşfiyle örneklenmiştir. Bazıları, anjiyogenezin etkili inhibisyonunun, tümörleri uyku haline getireceğini ve hatta çözünmelerine yol açabileceğini öngörmüştür.Bunun yerine, antianjiyogenik tedavilere yönelik klinik yanıtların geçici olduğu bulunmuştur. Potansiyel anjiyogenez inhibitörlerinin bu ayırt edici özelliği baskılamakta başarılı olduğu belirli klinik öncesi modellerde, tümörler, devam eden anjiyogenezin aktivitesini arttırmak için bir bağımlılıktan ve invazivlik ve metastazdan bağımsız olarak adapte olurlar. Yakındaki dokuları istila ederek, başlangıçta hipoksik kanser hücreleri, normal, önceden varolan doku vaskülatürüne erişim kazanırlar. İnsanda glioblastomalar antianjiyojenik tedaviler ile tedavi edildiğinde görülen artmış invazyon ve lokal metastazda bu adaptif / kaçınma direncinin ilk klinik validasyonu açıktır.Bu dersin diğer insan kanserlerine uygulanabilirliği henüz belirlenmemiştir. Diğer belirteç özelliklerine bağlı olarak benzer adaptif kaymalar da analog ayırma-hedefe yönelik tedavilerin etkinliğini sınırlayabilir.

Kanser Terapötik HedeflenmeKanser İşaretlerinin Terapötik Hedeflenmesi

Tümör büyümesi ve ilerlemesi için gerekli edinilmiş kabiliyetlerin her birine müdahale eden ilaçlar geliştirilmiştir ve klinik çalışmalarda ya da bazı durumlarda insan kanserlerinin belirli formlarının tedavisinde klinik kullanım için onaylanmıştır. Ek olarak araştırma terapileri, aynı zamanda kanser terapötikleri olarak umut vaat eden, Şekil 3’te tasvir edilen özelliklerin ve ortaya çıkan ayırt edici özeliklerin her birini hedeflemek için geliştirilmiştir. Listelenen ilaçlar ancak örnek niteliğindedir; Bu ayırt edici özelliklerin çoğunda farklı moleküler hedeflere ve gelişim yollarına sahip, aday ilaçların derin bir hattı vardır.

Örneğin, apoptosis indükleyici ilaçların yerleştirilmesi, kanser hücrelerini, mitojenik sinyallemeyi hiperaktif hale getirecek şekilde indükleyerek, bu tür tedavilerle tetiklenen ilk aşınmayı telafi etmelerini sağlayabilir. Bu tür düşünceler, ilaç geliştirmenin ve tedavi protokollerinin tasarımının, fonksiyonel olarak farklı özelliklerine ve bunların her birini desteklemede yer alan çoklu biyokimyasal yollara ait kavramların birleştirilmesinden yararlanacağını göstermektedir. Bu nedenle, özellikle, çoklu çekirdek ve ortaya çıkan ayırt edici özelliklerin seçici koordinasyonunu ve mekanizma güdümlü kombinasyonlarda kolaylık sağlayan özelliklerin (Şekil 6) insan kanseri için daha etkili ve dayanıklı tedaviler ile sonuçlanacağını öngörebiliriz.

Sonuç ve Gelecek Vizyonu

Kanserin karmaşık biyolojisini anlamak için yararlı bir kavramsal çerçeve sağlayan kanser belirteçleri kavramını yeniden gözden geçirmek, incelemek ve genişletmek için bu konuda çalışmalar yaptık. Elde edilen altı özellik, kanserin ayırt edici özelliklerini çoğu kanser türünün ayrılmaz bileşenleri olarak görmüştür. Bu örgütlenme ilkelerinin daha da iyileştirilmesi, son on yılın dikkat çekici kavramsal ilerleyişini sürdürerek yakın gelecekte kesinlikle ortaya çıkacaktır.

İleriye baktığımızda, önümüzdeki on yılda invazyon ve metastaz anlayışımızdaki önemli ilerlemeleri öngörüyoruz. Benzer şekilde, aerobik glikolizin malign büyümedeki rolü de açıklığa kavuşturularak, bu metabolik yeniden programlamanın, kronik olarak devam eden proliferasyonun temel ayırt edici özelliklerinden ayrılan ayrı bir yetenek olup olmadığının bir çözümü de dahil olmak üzere açıklanacaktır. İmmün sürveyansın neredeyse tüm tümörlerin atlatması gereken bir engel mi, yoksa sadece özellikle immünojenik bir alt kümesinin bir idiyosenkrazi mi olduğu konusunda şaşkın kaldık; Bu konu da bir şekilde çözülecek. Son yıllarda kromatin modifikasyonları yoluyla transkripsiyonu kontrol eden moleküler mekanizmalar açığa çıkarılmıştır ve kromatin konfigürasyonundaki belirli değişimlerin bazı ayırt edici özelliklerin edinimi sırasında meydana geldiği yönünde ipuçları vardır (Berdasco ve Esler, 2010). Fonksiyonel olarak önemli olan epigenetik değişikliklerin sadece kanser hücrelerinde değil, aynı zamanda tümörle ilişkili stromada değiştirilmiş hücrelerde de etkili olduğu görülmektedir. Şu anda, bu epigenetik mekanizmaların bir açıklamasının, ayırt edici özelliklerin elde edildiği araçların genel anlayışımızı maddi olarak değiştirip değiştirmeyeceği veya bunları yönetmekte olduğu bilinen regülasyon devresine ek detaylar ekleyip eklemeyeceği belirsizdir.

Benzer şekilde, yüzlerce farklı düzenleyici mikroRNA’ların keşfi, sağlık ve hastalıkta çalışan genetik kontrol mekanizmalarının anlaşılmasında büyük değişikliklere yol açmıştır. Günümüzde, çeşitli tümör fenotiplerinde düzinelerce mikroRNA’lar yer almıştır (Garzon ve ark., 2010). Ancak bunlar, gerçek kompleksliğin yüzeyini, hücrelerimizde var olduğu bilinen ve değişmiş yüzlerce mikroRNA’nın işlevleri olarak çizmektedir. Farklı kanser türlerinde ifade, tamamen gizem olarak kalır. Yine, gelecekteki ilerlemenin kanserin patojenetik mekanizmalarını anlamamıza temel kaymalara neden olup olmayacağı veya sadece daha önce haritalanmış olan ayrıntılı düzenleyici devrelere detay ekleyip eklemeyeceğimiz belirsizdir.

Son olarak, farklı formlar ve kanserin ilerleyici olarak malign evrelerini üretmek için bir araya getiren ve işbirliği yapan çoklu farklı hücre tipleri arasındaki heterotipik etkileşimlerin devre şemaları şu anda ilkeldir.Başka bir on yıl içinde, tümörler içinde bu çeşitli hücreler arasındaki iletişimi anlatan sinyalleme devresinin, mevcut bilgimizi gizleyerek, çok daha ayrıntılı ve açık bir şekilde listeleneceğini tahmin ediyoruz. Ve daha önce olduğu gibi (Hanahan ve Weinberg, 2000), kanser araştırmalarını gittikçe mantıklı bir bilim olarak görmeye devam ediyoruz; buradaki, sayısız fenotipik karmaşıklık, küçük bir dizi temel örgütlenme ilkesinin belirtileridir.

Kaynak: Hallmarks of Canser: The Next Generation – Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg 

ZİYARETÇİ YORUMLARI

Henüz yorum yapılmamış. İlk yorumu aşağıdaki form aracılığıyla siz yapabilirsiniz.

BİR YORUM YAZ