SEO Nasıl Yapılır
Bilim Ve Tekno

Kanserin Özellikleri (Hallmarks of Canser)

Kanserin Özellikleri (Hallmarks of Canser)

Kanserin 6 özelliği ile neoplastik yani kanser özelliği taşıyan çeşitli hastalıklar hakkında bir çerçeve kurularak bu çerçeve ile kansere çözüm aramaya çalışılıyor.

Normal hücreler neoplastik evreye girdiğinde kanserin bilinen 6 özelliğini kazanmaya başlıyor. Patogenez etkileri harekete geçiyor.

Patogenez: Bir hastalığın gelişmesi süresince organizmada meydana gelen değişikliklerdir.

Tümör süresince ortaya çıkan patogenez, bizim hastalık hakkında fikir yürütmemize olanak sağlıyor. Kanserin aynı tip hücrelerden değil, birbirleri ile doku etkileşimine giren farklı tip hücrelerden oluştuğunu unutmamak gerek.

Son 10 yıl içerisinde yapılan çalışmalar, kanserin kompleks yapısının anlamamız için yeterli olmadığını ortaya koydu.

Son 10 yıl süre gelen araştırmaların sonucunda, kanser tam olarak anlaşılamazken, yeni özelliklere sahip olduğu ortaya koyuldu. Araştırmalardan elde edilen sonuçlar incelendi ve kanser biyolojisini anlamak için yardımcı olabileceği düşünülen özellikler üzerine yoğunlaşıldı. Kanser ve yetişkin kök hücreler arasında bağlantı kurulmaya çalışıldı.

1.) Hallmark Kabiliyetleri Kavramsal İlerleme (Hallmark Cababilities Conseptual Progress)

Kanser biyolojisini anlamak için yapılan çalışmalar sonucu ortaya çıkan özellikler, kanser hakkında fikir yürütmemize ve kanser biyolojisini anlamamız konusunda bize kolaylık sağlıyor.

Kanserin 6 Özelliği

  1. Hücre ölümüne direnmek
  2. Anjiyogenez indüklemek: Kan damarları oluşturarak beslenmek
  3. Proliferatif sinyal vermeyi sürdürmek: Bölünmeyi sürdürmek
  4. Büyüme baskılayıcılardan kaçınmak: Fazla büyümek
  5. Metastaz aktivitesi: Başka organlara yayılmak
  6. Ölümsüz kopya etkinliği: Sürekli bölünmek

Kanser hücrelerinin en belirgin özelliklerinden biri, çoğalmayı sürdürmeleridir. Normal hücreler bölünmelerinin yanı sıra ölüm evresi geçirdiğinden, bir homeostazi yani denge mevcuttur. Ancak, kanser hücreleri ölmeyi unuttuklarından ve sürekli bölündüklerinden, çoğalmaya devam ederler.

Kanser hücreleri sinyalleri kendilerine göre metabolizma, bölünme, üreme ve gelişme olarak düzenleyebilirler. Bunu da hücre dışı matriks bağlantılarında yaparlar. Sinyal hücre içerisine alınmadan düzenlenir ve gelen sinyal değiştirilmiş olunur.

2.) Proliferatif Sinyallemeyi Sürdürmek (Sustaining Proliferative Signaling)

Kanser hücrelerinin en önemli özelliği, kronik çoğalmayı sürdürebilmeleridir. Normal dokular hücre büyümesi ve bölünmesiyle alakalı, sinyalleri dikkatli bir şekilde kontrol altına alır. Böylece hücre sayısında hemeostazi sağlanır.

Kanser hücreleri bu sinyal yolaklarını düzenleyerek, kendi kaderlerinin ustası haline gelirler. Etkinleştirme sinyalleri, büyük oranda tirozin kinaz alanları içeren büyüme faktörleri tarafından taşınır. Bir de hücre döngüsü boyunca ilerleme ve büyümeyi düzenleyen, intraselüler sinyal yolları vasıtası ile bu sinyaller taşınır.

Bu sinyaller genelde hücre sağ kalımı, enerji metabolizması gibi hücrenin biyolojik özelliklerini etkiler. Dikkat çekici bir şekilde, bu proliferatif sinyallere ait özellikler, kimlikler vesaire geçmişte çok az anlaşıldı ve anlaşıldığı şekilde kaldı. Mitojenik sinyallerin salınmasını kontrol eden mekanizmalar hakkında çok az şey biliyoruz.

Bu mekanizmaların anlaşılması, büyüme faktörü sinyallerinin bir hücreden diğerine zamansal ve mekansal olarak, düzenli, bir şekilde geçeceğini anlamamıza yardımcı olur. Buna karşılık kanser hücrelerindeki mitojenik sinyal yolakları daha iyi anlaşılmıştır. Onlar bu sinyal yolağını birkaç farklı yol ile gerçekleştirebiliyorlar. Büyüme faktörü, ligandları sentezleyebilirler, stroma içindeki normal hücreleri etkileyebilmek için sinyal gönderebilirler, hücre yüzeyinde büyüme reseptörlerini arttırarak, sürekli büyüme ligandları ile etkileşimi sağlayabilirler. Aynı şeklide, liganddan bağımısız reseptörler direk sinyal yoluyla çoğalma ve büyümeyi etkileyebilirler.

3.) Somatik Mutasyonlar İlave Akış Yollarını Etkinleştirir (Somatic Mutasyonlar Active Additional Downstream Pathways)

PI3 kinaz, P2’yi fosforile eden kanserojen bir gendir. P2 fosforilasyonu, rahim ağzı kanserine sebep olur. BRAF, bir protoonkogendir. Hücre bölünmelerini kontrol eder, hücre göçlerini ve hücre ölümünü düzenler. Mutasyonu ile onkogene dönüşür. Bu sebepten hücre döngüsünde görev yapamaz ve kansere sebep olur. RAS bir protoonkogendir. Mutasyona uğradığında onkogene dönüşür. Hücre döngüsünde ve sinyal yolağında düzenlemeler yapamaz ve kontrolsüz hücre çoğalması gerçekleşir. Diyabete ve immünolojik bozukluklara sebep olur.

PTEN, kanser baskılayıcı bir gendir. Özellikle kontrolsüz hücre çoğalmalarını engelleyerek kanserin baskılanmasında kilit rol oynar. Aynı zamanda hücre göçleri ile oluşan, kanser hücrelerinin diğer dokulara anjiyogenez ile sıçrayıp zarar vermesine de engel olur. PTEN fosftaz, ilginç bir şekilde PI3 kinaz yolağının düzenleyici molekülüdür. Bu durumda, PTEN geninde meydana gelen olası bir değişiklik, dolaylı olarak PI3 kinaz aktivitesini arttırmaktadır. Bu durumda P2’nin fosforilasyonu artacağından ve ilgili protoonkogenler görevini yapamayacağından, rahim ağzı kanseri ortaya çıkabilir.

MTOR geni “mamamlian target of paramycin PI3 kinaz yolağından düzenleyici olarak görev yapar. PI3 kinaz inhibisyonunda önemli rol oynar. Yani PTEN geninin onkogene dönüşmüş hali, PI3 kinaz yolunun proliferasyonuna sebep olurken, MTOR geni de bu proliferasyonu inhibe edici şekilde rol oynar.

4.) Proliferatif Sinyallemeyi Azaltan Negatif Geri Besleme Mekanizmalarının Bozulması (Disruptions of Negative Feedback Mechanisms That Attenuate Proliferative Signaling)

Son zamanlardaki bulgular normal olarak çeşitli tiplerdeki sinyallemelerin sönümlenmesi için çalışan ve böylece hücre içi döngülerden geçen sinyallerin akısının hemoostatik düzenlenmesini sağlayan negatif geri beseleme döngülerinin önemini vurgulamıştır. Bu geri bildirimdeki kusurlar, anormalliklerin proliferatif sinyallemeyi arttırabilmesini sağlar. Bu tip regülasyonun prototipi Ras onkoproteinini içerir ve Ras’ın onkojenik etkileri, onkojenik mutasyonları sinyal verme güçlerinin hiperaktivasyonundan kaynaklanır. Bunun yerine Ras genlerini etkileyen Ras GTPaz aktivitesi etkilenir.

Aktif iletimin geçici olduğunu garanti eden içsel bir olumsuz geri bildirim mekanizması olarak çalışır. Bunun bir örneği, PTEN fosfatazı içerir ki bu PI3 kinazın ürününü bozarak fosfatidilinozitol trifosfat amplifikasyonu, PI3 kinaz işlev kaybı mutasyonları sinyalleşmesi ve çeşitli türde tümör oluşumunu tetikler.

Kanserin deneysel modelleri insan tümörlerinde teşvik edici metilasyonu ile kaybedilir. Bir başka koordinatör hücre büyümesi olan MTOR kinaz içerir ve hem yukarı hem de aşağı doğru uzanır. Metabolizmanın akışı, PI3 kinazı kanser hücrelerinin döngüsünde MTOR aktivasyonu, PI3 kinaz sinyallemesinin inhibisyonunda, negatif geri besleme ile sonuçlanır. Bu nedenle MTOR, bu tür kanser hücreleri ile yakından ilişkilidir.

Negatif geri beslenme kaybı, efektör AKT/PKB aktivitesini arttırır ve böylece MTOR inhibisyonunun anti proliferatif etkilerini bloke edemez. Negatif geri beslenme döngülerinin insan kanser hücrelerinin arasında yaygın olduğunu kanıtlamanın, bu hücrelerin proliferatif bağımsızlığı elde edebilmeleri için önemli bir araç olmaları için araç olarak hizmet etmektedir. Dahası bu tür kendi kendine sönen sinyallerin bozulması mitojenik sinyallemeyi hedefleyen ilaçlara karşı adaptif direncin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.

5.) Aşırı Proliferatif Sinyalizasyon Hücre Yaşlanmasını Tetikler

Onkogenler üzerinde yapılan çalışmalar, bu genlerin ekspresyonlarının artması ile ve dolayısı ile gelen sinyal ağının artmasıyla kanser hücresinin çoğalması ve dolayısı ile tümör oluşumu ile sonuçlanacağı fikrini ortaya çıkarmıştır. Daha yeni olan araştırmalar ise RAS, MYC, RAF gibi proteinlerin aşırı sinyal gelmesi ile ekspresyonunun artması, apoptoz indüksiyonunu düşürdüğü ve hücre yaşlanmasını geciktirdiğini ortaya çıkarmıştır. Örneğin yüksek seviyelerde eksprese olan RAS onkoproteini, hücre çoğalmasına etkisi olmamasına rağmen, hücrelerin yaşlanmasında rol aldığı görüldü. Aksine bu proteinin daha düşük seviyelerini ifade eden hücrelerin yaşlanmasını önler ve yeniler.

Genişletilmiş stoplazma, proliferasyon belirteçlerinin olmaması ve senesens (hücre yaşlanması) kaynaklı, ß-galaktozidaz enzimininin ekspresyonu dahil, yaşlanmanın morfolojik özelliklerine sahip olan hücreler, bazı onkogenleri aşırı ifade eden farelerin dokularında bol miktarda bulunur.  Belli sinyal türlerinin aşırı seviyelerini tecrübe eden hücreleri ortadan kaldırmak için tasarlanmış intrensek hücresel savunma mekanizmalarını yansıttığı görülüyor.

Kanser hücrelerindeki onkojenik sinyalizasyon maksimum mutojenik uyarı ile bu antiproliferatif savunmaların önlenmesi arasındaki uzlaşmaları temsil eder. Bazı kanser hücreleri, yaşlanma indükleme döngülerini devre dışı bırakarak yüksek düzeyde onkojenik sinyallenmeye uyum gösterebilir.

6.) Büyüme Baskılayıcılardan Kaçınma (Evading Growth Suppressors)

Kanserin 6 özelliğinden bir diğeri olan büyüme baskılayıcılardan kaçınmak, yani TP53 ya da PTEN protoonkogeni gibi birçok protein cell cycle kontrolüne direnmektir.

RB, yani “Retinoblastoma” yolağıbu proliferasyonda önemli rol oynamaktadır. özellikle RB1 geninde mutasyon olan hastalar, kansere yakalanma riski açısından büyük riske sahiptir ve germline mutasyon ile bir sonraki nesle aktarılabilmektedir.

Son yıllarda hepsinde olmasa da birçok kanser türünde retinoblastoma yolağının mutasyonlu olduğu tespit ediliyor ve bu durumdan yola çıkılarak, retinoblastoma yolağının kanseri açıklamada önemli rol üstlendiği düşünülüyor.

7.) Kontak İnhibisyonu Ve Kaçınma Mekanizmaları (Mechnism Of Contact Inhibition And Its Evasion)

4 yıl süren bir araştırmada invitro ortamda hücre kültürü oluşturuldu. Bu kültürde hücreler arası kontak inhibisyonu gözlemlendi. Bu inhibisyon sonucu Hücreler arası aşırı proliferasyonu inhibe edici etki göstermiş ve buradan kontak inhibisyonunun kanser baskıladığı sonucuna varılmıştır.

EGF ReseptörüTrozin kinaz sinyali oluşturulur ve EGFR’ye (Epiderma Growth Factor Reseptor) gelir. EGFR fosforillenir ve protoonkogenler görev yapar. EGFR hasarlı olduğunda protoonkogenleri harekete geçirecek sinyal oluşturulamaz ve hücre çoğalmaya devam eder. Ya da EGFR çok fazla olduğunda çok fazla sinyal oluşur ve yolak bozulmuş olur ve böylece kanser oluşur.

Son 4 yıllık çalışmalar hücrenin fizyolojik streslere yanıt olarak apoptozun nasıl tetiklendiğini ortaya çıkardı. Apoptozu etkileyen stresler arasında daha önce belirtildiği gibi onkojen sinyal seviyelerinin yükselmesinde ve hiper proliferasyona bağlı DNA hasarlarından kaynaklı dengesizlikleri işaret eder.

8.) TGF-ß Yolağının Bozulması Maligniteyi Tetikler (Corruptinon of The TGF-ß Pathway Promotes Malignancy)

TGF-ß en iyi antiproliferatif etkileri ile bilinir ve bu etkilerden kanser hücrelerinin kaçınması, sinyal devresinin basit bir şekilde kapatılmasından çok daha ayrıntılı olarak takdir edilmiştir. Pek çok geç evre tümöründe TGF-ß sinyali hücre proliferasyonunu baskı altına almak için yönlendirilir ve bunun yerine epiteryal mezenkimal geçiş (EMT) olarak adlandırılan yüksek dereceli prostat kanseri ile ilişkili kanser hücreleri özelliklerine uyan bir hücresel programı etkinleştirmek için bulunur.

9.) Hücre Ölümüne Direnç (Resisting Cell Death)

Apoptoz ile programlanmış hücre ölümü kavramının kanser gelişimine doğal bir engel oluşturduğu düşüncesi son 20 yılda yapılan fonksiyonel çalışmalar ile kurulmuştur. Apoptotik programı yöneten sinyalizasyon devresinin açıklığa kavuşturulması kanser hücrelerinin tümörojenez sürecinde veya anti kanser tedavisinin bir sonucu olarak, deneyimlediği çeşitli fizyolojik streslere yanıt olarak apoptozun nasıl tetiklendiğini ortaya çıkarmıştır.

Onkojen sinyali seviyelerimin yükselmesinden ve hiper proliferasyonuna bağlı DNA hasarları apoptozu indükleyen stresler arasında gösterilebilir. Bunun yanı sıra, yüksek dereceli malignite durumlarına ve tedaviye dürenç göstermekte başarılı olan bu tümörler de apoptozun zayıflatıldığını ortaya koymuştur. Apoptotik mekanizma, hem yukarı akış regülatörlerinden, hem de aşağı akış bileşenlerinde oluşur.

Regülatörler sırası ile, hücre dışı ölüm indükleyici sinyaller alan, işleyen ve bir dizi sinyali algılayan ve entegre eden iki ana devreden oluşur. Her biri hücrenin aşamalı olarak sökülüp tüketildiği opoptozun uygulanma aşamasından sorumlu efektör kaspazlarını içeren bir proteolizin basamaklanmasını başlatan, normalde latent bir proteazın (kaspaz 8 ve kaspaz 9) aktive edilmesi ile sona erer.

Günümüzde intrensek apoptotik program, kanser patogenezi için bir engel olarak daha fazla yer almaktadır. Regülatörler ve efektörler arasındaki sinyalleri ileten apoptotik tetikleyici, düzenleyici proteinlerin, BCL2 ailesine karşı ve antiapoptotik üyeleri tarafından dengelenir. En yakın akrabalar, (BCL-XL, BCL-W, MCL1, A1) arketipi 2 proapoptotik proteine (BAX ve BAK) bağlanarak, largepart’ta etki gösteren apoptoz inhibitörleridir. İkincisi, mitokondriyal dış zar içerisine gömülüdür. BAX ve BAK, antiapoptotik yakınları tarafından inhibisyondan kurtulduğunda dış mitokondriyal zarın bütünlüğünü bozarak, proapoptotik sinyallerin salınmasına neden olur. Bu proteinlerin en önemlisi sitokromdur.

Serbest bırakılan sitokrom C, apoptotik program ile ilişkili çoklu hücresel değişiklikleri indüklemek için, proteolitik aktiviteleri yolu ile hareket eden bir kaspaz yığınını aktive eder. BAX ve BAK, BH3 motifleri olarak adlandırılan protein-protein etkileşim alanlarını, çeşitli fiziksel etkileşimlerine aracılık eden, antiapoptotik BCL2 benzeri proteinleri ile paylaşırlar.

10.) Otofaj, Tümör Hücrelerinin Hem Sağ Kalım Hem De Ölümüne Ara Buluculuk Yapar (Autophagy Mediates Both Tumor Cell Survival And Death)

Otofaji, apoptoz gibi normalde düşük, bazal seviyelerdeki hücrelerde çalışır. Ancak hücresel stres belirli durumlar indüklenebilir. Besin eksikliği en belirgin olan önemli bir hücre fizyolojik tepkiyi temsil eder. Otofajik program, hücrelerin ribozomlar ve mitokondri gibi hücresel organellerin parçalanmasını sağlayarak elde edilen kataboliklerin geri dönüşümlü olmasını ve böylelikle biyosentez ve enerji metabolizması için kullanılmasını sağlar. Bu programın bir parçası olarak, otofagozom diye adlandırılan intraselülerveziküller, hücre içi organelleri sarar ve daha sonra meydana gelen parçalar lizozomlar ile kaynaşır. Bu şekilde düşük molekül ağırlıklı metabolitler, birçok kanser hücresi tarafından tecrübe edilen besin değeri sınırlı olan ortamlarda hayatta kalmayı desteklemek için üretilir.

Dikkat çekici bir şekilde son araştırmalar, otofajiyi düzenleyen devreler, apoptozis ve hücresel homeostaz arasındaki kesişimleri ortaya koymuştur. Örneğin, apoptozu bloke etmek için hayatta kalma sinyali tarafından uyarılan PI3 kinaz, AKT ve MTOR kinazları içeren sinyalleme yolu benzer şekilde otofajiyi inhibe eder. Hayatta kalma sinyalleri yetersiz olduğunda PI3 kinaz sinyal yolu ile regüle edilir ve sonuç olarak otofaji veya apoptozis indüklenebilir.

Bu iki program arasındaki diğer bağlantı, otofajinin indüksiyonu için genetik çalışmalarla gösterilen Beclin-1 proteininde bulunur. Beclin-1 sadece apoptotik düzenleyici proteinlerin BH3 alt ailesinin bir ailesidir ve onun BH3 alanı, BCL2/BCLXL proteinlerimni bağlamak için kullanılır. Serbestleştirilmiş Beclin-1’in otofajiyi tetiklemesine olanak tanır. Çünkü proapoptotik BAX ve BAK’ı apoptozu tetiklemek için serbest bırakılabilir. Böylelikle gerilimi arttıran BH3 proteinleri, hücrenin fizyolojik durumuna bağlı olarak otofajı veya apoptozu indükleyebilir.

Beclin-1 geninin veya otofaji makinelerinin bazı diğer bileşenlerinin inaktifleştirilmiş allelerini taşıyan fareler, kansere karşı artmış duyarlılığı sergilerler. Bu sonuçlar otofajinin indüklenmesinin apoptozdan bağımsız olarak, veya onla birlikte çalışabilen tümörigeneze bir engel oluşturabilieceği düşündürmektedir.

Belki de çelişkili bir şekilde besin açlığı, radyo terapi ve bazı sitotoksik ilaçlar, görünüşte kanser hücreleri için, sitoprotektif olan bu stres yaratan durumlara öldürme eylemlerine vurgu yapmaktan ziyade, artmış otofaji düzeylerini indükleyebilir.

Kanserli hücrelerin otofaj yolu ile geriye çevrilebilir bir uyku haline geldiği gösterilmiştir. Bu hayatta kalma yanıtı, güçlü anti kanser ajanlar ile tedaviden sonra, bazı enjeksiyonlu tümörlerin sürekliliğini ve nihayi olarak yeniden büyümesini sağlayabilir. TGF-ß sinyallemesine benzer olarak, otofajinin tümör hücrelleri ve dolayısı ile tümör ilerlemesi üzerinde çelişkili etkileri olduğu görülmektedir. Gelecekteki araştırmalar için önemli bir gündem otofajinin kanser hücrelerini hayatta kalmasını ne zaman ve nasıl hayatta kalmalarına izin veren ya da hücre ölümüne neden olan genetik ve fizyolojik koşulların açıklığa kavuşturmayı içerir.

Kaynak: Hallmarks of Canser: The Next Generation – Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg 

ZİYARETÇİ YORUMLARI

Henüz yorum yapılmamış. İlk yorumu aşağıdaki form aracılığıyla siz yapabilirsiniz.

BİR YORUM YAZ