Bağırsak Mikrobiyotası ve Beyin İşlevleri
Gastrointestinal sistem (GİS) en büyük immun organdır. GİS ile ilgili ürünler nöropatojenik olabilir. Mikrobiyotanın merkezi sinir sistemi üzerine etkisinin potansiyel mekanizmaları şu şekilde özetlenmiştir: mikrobiyal içerikteki değişiklikler, immun uyarılma, nöral yollar, triptofan metabolizması, bağırsak hormonal cevabı, bakteriyel metabolitler. Karbonhidrat ağırlıklı diyetlerin fermantasyonu sonucu kısa zincirli yağ asitleri oluşmaktadır ve sistemik dolaşıma karışarak beyin işlevlerini etkiler. Nervus vagus ise beyin ile mide ve bağırsaklar arasında geniş bir otoban gibi doğrudan bağ kurmaktadır. Bağırsaklardaki hormonal, sinirsel ve ilginç şekilde bakteriyel değişim nervus vagus üzerinden beyne iletilmektedir. Bağırsak mikrobiyotası BDNF (beyin kaynaklı nörotrofik faktör), siniptofizin, PSD-95 gibi pek çok nörotrofin ve protein salgılayarak beyin gelişimi ve plastisitesi üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir.
Dış Etkenler, Mikrobiyota ve Beyin
Solda verilen görselde görüldüğü gibi diyet, stres, probiyotik, antibiyotik gibi dış etkenler mikrobiyotaya etki eder, mikrobiyota beyine beyinde bizim davranışlarımıza etki eder. Antimiktobiyal tedaviler, aşılama, dezanfektan temizlik ürünlerinin yoğun şekilde tüketimi ve diyet değişiklikleri gibi modern yaşamdaki gelişmeler mikrobiyom üzerinde derin ve kalıcı etkiler meydana getirmektedir. Barsak mikrobiyotasında ki değişiklikler Clostridium difficile enfeksiyonu, irritabl bağırsak sendromu (İBS), patojen kolonizasyonu (örneğin vankomisine dirençli enterokok), otoimmun ve allerjik hastalıklar, obesite ve metabolik bozukluklar, otizm gibi nöropsikiyatrik bozukluklara neden olmaktadır. Nöroaktif özellikleri olan bakteriyal proteinler (p-cresol ve 4-metilfenol) bağırsak epitel duvarının bütünlüğünün bozulmasıyla sistemik dolaşıma girebilmektedir.
Şizofreni
Şizofrenide bağışıklık sistemi sorunları üzerine çok sayıda araştırma yapılmıştır. Şizofrenlerde romatoid artrit görülme oranı düşük bulunmuştur. Şizofrenlerde antigliadin antikorların ve gluten hassasiyetinin artmış olduğu gösterilmiştir. Nonçölyak gluten hassasiyeti ile otizm ve şizofreni gibi hastalıklar arasında ilişki olduğu gösterildi. Şizofrenlerde casein antikorları da artmıştır. Casein IgG antikor yüksekliğinin şizofreni için yordayıcı olabileceği ve şizofreni riskini %18 arttırdığı belirtilmiştir. GF farelerde BDNF ve NMDA 2a üretiminde azalma olduğu saptanmıştır. Beyin plastisitesinin uyarılması için BDNF ve NMDA reseptörlerinin uygun ekspresyonunu sağlayacak normal mikrobiyom gelişimi gereklidir. Mikrobiyotanın değişmesi şizofrenideki NMDA işlev bozukluğuna neden olabilir. GİS‘den sistemik dolaşıma sızan antijenlerle oluşan immun yanıt şizofreni patogenezinde rol alabilir. Çok sayıda araştırma şizofreni patogenezinde proinflamatuvar sitokinler aracılığıyla nöroinflamasyona işaret etmektedir. İkinci kuşak bir tetrasiklin olan minosiklin’in ratlarda antipsikotiğe benzer etkiler meydana getirdiği, şizofreninin ek tedavisinde ve tedaviye dirençli şizofrenide özellikle negatif belirtiler üzerinde etkin olduğu gösterilmiştir. Bir antibiyotiğin şizofrenideki olumlu etkisi çok ilginç bir bulgudur. Şizofrenide probiyotiklerin etkinliğine ilişkin araştırma bulunmamaktadır. Çalışmalarda daha çok şizofreniye eşlik eden metabolik sendrom üzerine yoğunlaşılmıştır. Mikrobiyotanın şizofreni üzerine etkisi sadece bir klinik araştırmada incelenmiştir. Serolojik immun markırların şizofrenler, bipolar hastalar ve kontrol grubu arasında karşılaştırıldığı bu çalışmada sistemik dolaşıma katılan mikrobiyal ürünlerin şizofrenlerde immun dengesizlikler yaptığı saptanmıştır.
Anksiyete
Campylobacter jejuni’nin subklinik dozlarda oral yoldan verildiği farelerde immun cevap olmaksızın anksiyete benzeri davranışa yol açtığı gösterilmiştir. Glukozla beslenmiş (GF) farelerde deneysel olarak yükseltilmiş (HPA) eksen cevabı ve depresyon, sadece tek bir bakterinin, bifidobacterium infantis’in verilmesiyle geriye döndürülebilir. Bifidobacterium infantis yenidoğan bağırsağında ve probiyotik ilaçlarda baskın şekilde bulunmaktadır. Antidepresan etki göstermesi nedeniyle bu bakteri “psikobiyotik” olarak tanımlanmıştır. Desbonnet ve arkadaşlarının 2010 deneyi sonucunda Bifidobacterium infantisin nöral işlemlerde rahatlamaya neden olduğu ifade edilmiştir . Farelerde mikrobiyota ve anksiyete ile ilişkili davranışlar arasındaki bağlantı birçok çalışmayla gösterilmiştir. Bir deneyde 14 gün Lactobacillus helveticus ve Bifidobacteria longum verilen ratlar anksiyete testlerinde düşük puan almıştır. Aynı ekibin sağlıklı gönüllüler üzerinde yaptığı çift kör plasebo kontrollü ve randomize paralel gruplu çalışmada ise denekler 30 gün boyunca L.helvetikus R0052 ve B.longum ya da plasebo almıştır. Psikiyatrik parametreler testerle değerlendirilmiştir. Her gün düzenli şekilde probiyotik kullanan deneklerde psikolojik stres düzeylerinin gerilediği, idrar serbest kortizol seviyesinin düştüğü tespit edilmişitr. Başka bir deneyde 28 gün Lactobacillus rhamnosus verilen farelerde hem anksiyete hem depresyon puanlarında düşüş saptanmıştır. En çarpıcı sonuçlar ise şu deneyle saptanmıştır; yüksek yağlı diyetle elde edilen anksiyete benzeri davranış 21 gün Lactobacillus helveticus verilmesiyle önlenirken IL-10 yoksunu farelerde aynı uygulama yapıldığında anksiyetede değişiklik elde edilememiştir. Bu bulgu bağırsak beyin aksında immun düzenlemenin rolünü ortaya koymuştur. Lactobacillus farciminis verilmesinin farelerde strese HPA eksen cevabını ( (ACTH), kortikosteroid düzeyi, (CRH) düzeylerini) düşürdüğü görülmüştür.
Anksiyete (Kaygı Bozukluğu)
Depresyon
Klinik çalışmalarda bacterioides ailesi depresyonla ilişkili bulunmuştur. Serum IgM ve IgA karşıtı lipopolisakkarit düzeylerinde artış saptanmıştır. Sağlıklı bireylerde probiyotik bakterilerle fermante edilmiş sütler duygusal merkezler üzerine olumlu etki etmektedir. Tillisch ve arkadaşlarının çalışması probiyotikler ile sağlıklı beyin işlevleri arasındaki ilişkinin fMRG (fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme) kullanılarak incelendiği tek çalışmadır. Berk ve arkadaşları depresyonda kronik, düşük düzeyli bir inflamatuvar durumun bulunduğunu, bunun da bağırsak permeabilite bozukluğu ile ilişkili olabileceğini belirtmiştir. Sağlıksız beslenme ve depresyon arasındaki anahtar rolün mikrobiyota olduğu düşünülmektedir.
Otizm Spektrum Bozukluğu
Prenatal valproik asit uygulamasıyla otistik davranışlar sergiler hale getirilmiş farelerde nöroinflamatuvar markırların arttığı saptanmıştır. Bu otistik davranışlar, bacteroides fragilis ile tedavi edilmiştir.Bağırsak permeabilite bozuklukları, tight junction ekspresyonu ve sitokin üretimi sayesinde bakteri tarafından tamir edilmiştir. Otistik farelerde bir bakteri metaboliti olan 4- etilfenilsülfat düzeyi serumda yüksek saptanmıştır. Bu maddenin normal farelere verilmesiyle otistik davranışların ortaya çıktığı gözlenmiştir. Otistik çocuklarda bifidobakter türlerinde düşüklük, lactobacillus türlerinde yükseklik ve ayrıca bacteroides türlerinde de yükseklik saptanmıştır. Yüksek karbonhidratlı beslenme sonucunda bağırsaklarda kısa zincirli yağ asitlerinin üretiminin arttığı ve bunların sistemik dolaşıma karışmasıyla otistik davranışlara neden olduğu yönünde görüşler de vardır.
Otizm Spektrum Bozukluğu Olan Çocuk
İrritabl Bağırsak Sendromu (İBS)
İBS’de çok sayıda araştırma probiyotiklerin faydalı etkilerini ortaya koymuştur. Paralel gruplu plasebo kontrollü bir çalışmada Bifidobacterium infantisin gastrointestinal belirtilerde belirgin iyileşme ortaya koyduğu gösterilmiştir. Bu tedavi etkisi proinflamatuvar sitokinlerin azalmasıyla açıklanmıştır.
İrritabl Bağırsak Sendromu
Bilişsel İşlev Bozuklukları
Fare deneylerinde beslenme tarzı değişikliklerinin bağırsak mikrobiyotası çeşitliliğinde farklılaşmaya yol açarak öğrenme ve hafıza işlevlerini etkilediği gösterilmiştir. Bilişsel işlev bozukluklarının doğrudan mı yoksa anksiyeteye neden olarak mı ortaya çıktığı bilinmemektedir.
Alkol Bağımlılığı
Alkol, bağırsak mukoza duvarını zayıflatarak bakteri kaynaklı lipopolisakkarit ve peptidoglikanların sistemik dolaşıma karışmasını kolaylaştırmaktadır. Bu maddeler periferik kandaki mononükleer hücrelerde yer alan TLR-4 ve TLR-2 reseptörlerine tutunarak proinflematuvar sitokinlerin (IL-1beta, IL-8 ve IL-18) salgılanmasına neden olmaktadır. Mikrobiyota ve alkol bağımlılığı üzerine az sayıda araştırma yapılmıştır. Kronik alkol tüketiminin inflamatuvar süreçleri aktive ederek IL düzeylerini arttırdığı saptanmıştır. Bu IL düzeyleri ile alkol tüketimi ve alkol aşerme düzeyleri arasında korelasyon saptanmıştır. Aynı ekip ikinci çalışmasında alkol bağımlılığında bağırsak geçirgenliğinin rolünü araştırmıştır. Barsak geçirgenliği alkol bağımlılığının şiddeti ile orantılı bulunmuştur.
Obezite ve Metabolik Bozukluklar
Muccioli ve arkadaşları, bağırsak mikrobiyotasının beyin sapındaki kannabinoid reseptörleriyle etkileşimi olduğunu, özellikle Lactobacillius acidophilus’un kanabinoid reseptörlerinin üretimini uyardığını ve böylelikle bu bakterinin obesite ile ilişkisinin olabileceğini öne sürmüştür. Bir fare deneyinde yüksek yağlı diyet alan farelerden gaita alınarak normal diyet uygulanan farelerin bağırsaklarına nakledilmiştir (fekal mikrobiyota transplantasyonu, FMT). Normal diyetle beslenen farelerin bağırsak duvarı devamlılığında bozulma, dolaşımdaki endotoksinlerde artma, TLR-2 ve TLR-4 düzeylerinde artma, nöroinflamasyonda artma, serebrovasküler homeostaziste bozulma ve davranış değişiklikleri saptanmıştır. Obez tip barsak mikrobiyotasının daha obezite oluşmadan immünolojik ve davranışsal değişikliklere neden olması ilginç bir bulgudur.
Obez Birey
Morgan ve arkadaşlarının çalışmasında sadece yüksek yağlı diyet ve yüksek yağlı diyete ek olarak 50 mg/kg oranında olanzapin ilave edilmiş diyetle beslenen iki grup GF fare 7 hafta boyunca izlenmiştir. Yedi hafta sonunda iki grup arasında kilo alımı açısından fark tespit edilmemiştir. Farelerde olanzapine bağlı kilo alımı olabilmesi için bağırsak mikrobiyotasının olması gerektiği sonucuna varılmıştır. Ayrıca uygulama öncesi, sırası ve sonrasında yapılan feçes mikrobiyotası analizlerine göre olanzapinin bakteri florasını obesojenik şekilde değiştirdiği saptanmıştır. Deneyin belki de en ilginç bulgusu ise olanzapinin yerleşik bakteri florası üzerinde antimikrobiyal (antibiyotik) etki yaptığının belirlenmiş olmasıdır.
Bağırsak Mikrobiyotası Düzenlemesiyle Tedavi
Prebiyotik, bir barsak mikroorganizmasının diğerine göre daha fazla gelişmesini teşvik etmek, probiyotik ise özel bir mikroorganizmayı oral ya da rektal yoldan almak olarak tanımlanmaktadır. ABD’de yıllık 1 milyar dolarlık reçetesiz probiyotik pazarı olduğu tahmin edilmektedir. Aktif kömür, yüksek doz ilaç alımları sonrası oluşan zehirlenmenin tedavisinde kullanılmaktadır. Toksinlere bağlanarak bağırsaklardan emilimini engellemektedir. Diyare, hazımsızlık ve şişkinlik yakınmalarının azaltılmasında tablet ve kapsülleri kullanılmaktadır. Mikrobiyotanın salgıladığı toksinlere bağlanarak GİS’in rahatlamasına yardımcı olmaktadır. FMT Clostridium difficile enfeksiyonu, İBS ve enflamatuvar bağırsak hastalıkları (ülseratif kolit ve crohn hastalığı) tedavisinde eskiden beri başarıyla uygulanmaktadır. Kardiyometabolik ve otoimmun bozuklukların tedavisindeki etkinliği üzerine son zamanlarda çalışmalar artmıştır. İdeal olan yaklaşım ise FMT’na gerek kalmadan mikrobiyotayı probiyotiklerle restore etmek olmalıdır.
Sonuç
Bağırsak mikrobiyotası ve bakterilerin insan sağlığı üzerine etkileri önümüzdeki on yıl nörobilimde ilgi odağı olacak gibi görünmektedir. Psikiyatrik bozuklukların tedavisinde mikroorganizmaları “psikomikrobiyotik” adıyla yeni bir ilaç grubu olarak sunan yazarlar da bulunmaktadır . Bağırsak beyin aksı belki de nöropsikiyatrik bozuklukların tam olarak anlaşılmasını ve tedavi edilmesini sağlayacak bir kayıp halkadır.
Kaynaklar
- Bağırsak Beyin Ekseni: Psikiyatrik Bozukluklarda Bağırsak Mikrobiyotasının Rolü [Gut-Brain Axis: The Role of Gut Microbiota in Psychiatric Disorders] Alper Evrensel, Mehmet Emin Ceylan Psikiyatride Güncel Yaklaşımlar – Current Approaches in Psychiatry 2015; 7(4):461-472 http://cappsy.org/archives/vol7/no4/cap_07_04_10.pdf
